Механические / Электрические вытяжные катушки для удаления выхлопных газов «ВК-М» / «ВК-Е»
Вытяжные устройства (катушки) серии «ВК» являются наиболее подходящим решением для удаления выхлопных газов от работающего транспортного средства при проведении различного рода работ на станциях технического обслуживания, пожарных частях, автопарках и ремонтных боксах.
Насадки для катушек «ВК-М» и «ВК-Е» предлагаются как цилиндрической, так и овальной формы, изготовленные из металла, или из резины и легко закрепляются на выхлопной трубе автомобиля. В зависимости от технологического процесса и условий эксплуатации вытяжной шланг может быть различной термостойкости и длины. Вытяжные катушки рекомендуется крепить на стену или опорную стойку на высоте от 3-х до 5-ти метров от уровня пола.
Устройство и принцип работы катушки ВК-М
Катушки с механическим приводом «ВК-М» всех модификаций состоят из каркаса, в котором установлен на подшипниках полый вращающийся барабан. На барабан намотан гибкий вытяжной шланг для удаления выхлопных газов. Между ними закреплено ограничительное кольцо, фиксирующее намотку гибкого вытяжного шланга на барабан, а шланг свободно свисает вниз.
На вытяжном шланге установлена газоприёмная насадка, которая надевается на выхлопную трубу автомобиля. На одной боковой стенке каркаса закреплён патрубок для соединения барабана с вентиляционной системой или индивидуальным вентилятором. На другой стенке каркаса расположен механический возвратный механизм.
Вытяжные катушки могут быть оборудованы индивидуальным вентилятором (который поставляется отдельно) или подсоединяться к воздуховоду вытяжной системы.
Устройство и принцип работы катушки ВК-Е
При присоединении к выхлопной трубе автотранспорта вытяжной шланг разматывается на необходимую длину с барабана катушки с помощью электропривода и дистанционного пульта управления в пределах длины вытяжного шланга и наматывается на барабан катушки под действием возвратного механизма с электроприводом. Ограничитель удерживает барабан в необходимом положении для дозированного наматывания или разматывания вытяжного шланга.
При завершении рабочего процесса, вытяжной шланг сматывается на барабан катушки, таким образом, вытяжной шланг в смотанном состоянии не мешает прохожим и рабочему процессу.
В вытяжных катушках с электрическим приводом применяются шланги Ø 100, 125 и 150 мм, длина может варьироваться в зависимости от требований заказчика до 15 м на шлангах Ø 100 мм и до 10 м на шлангах Ø 125-150 мм.
Вытяжные катушки могут быть оборудованы индивидуальным вентилятором (который поставляется отдельно) или подсоединяться к воздуховоду вытяжной системы.
Внимание! В случае установки индивидуального вентилятора для катушек «ВК-М» и «ВК-Е», подача напряжения 220/380В к вентилятору осуществляется кабелем со штепсельным разъёмом через магнитный пускатель от пульта.
Магнитный механизм MEDIO М-ВК AB бронза
Место производства: MEDIO
Ширина: 90мм
Вид изделия: Магнитный механизм
Материал: ЦАМ
Бренд: MEDIO
Цвет покрытия: Бронза
Доставка по России
Доставка по Красноярску
Осуществляется во все дни кроме Воскресенья, курьеры салонов «Дверной Арсенал» доставят ваш товар до подъезда Услуги подъема на этаж оплачиваются отдельно (уточняйте у консультантов)Способы оплаты:
Наличный и безналичный расчётРассрочка по карте Халва ?
1) Оформить карту халва на сайте «Совкомбанк»
2) Посетить магазин «Дверной Арсенал» и оплатить покупку
Оплатить товар вы можете в магазинах «Дверной Арсенал» или заказать дверь на сайте и оплатить наличными курьеру
Оплата по безналичному расчёту проводится только в оффлайн магазинах
Полустационарная система МВК
Переносной диагностический комплекс МВК 4-8-16-24 канала регистрации
Возможности и назначение:
- Многоканальная диагностика в промышленности (спектральный анализ)
- Оценка работы оборудования на различных скоростях (разгон/выбег)
- Использование в качестве полустационарной системы
МВК (предыдущая версия ВК-5) — это многоканальный комплекс диагностики
МВК – это многофункциональное оборудование для промышленной диагностики. Комплекс предназначен, в основном, для диагностики «критически важных» машин и агрегатов с большим количеством узлов и подшипников (турбины, конвейеры, БДМ, КДМ, гофроагрегаты, редукторы). Применяется во время эксплуатации, при выполнении ремонтных и пуско-наладочных работ.
Комплекс МВК портативен и универсален. Его главная особенность в том, что он может работать как с ПК (или ноутбуком), так и подключаться в виде полустационарной системы контроля и мониторинга. Максимальное количество датчиков, которые Вы можете подключить: до 24.
Основные преимущества:
- 24 канала регистрации: более быстрая и точная диагностика
- Все результаты измерений выводятся в режиме реального времени на ноутбук. Диагност получает невероятно полную и точную картину технического состояния машины. Что невозможно при использовании переносных виброанализаторов.
- Использование датчиков различного назначения
Встроенная система преобразователей данных позволяет подключать датчики самого различного назначения. - Возможность установки в виде полустационарной системы на оборудование или стенд
Система может монтироваться стационарно на крупные промышленные агрегаты либо на диагностические (балансировочные) стенды. Затраты на установку при этом минимальны!
МВК (предыдущая версия ВК-5) — это многоканальный комплекс диагностики
Комплекс МВК портативен и универсален. Его главная особенность в том, что он может работать как с ПК (или ноутбуком), так и подключаться в виде полустационарной системы контроля и мониторинга. Максимальное количество датчиков, которые Вы можете подключить: до 24.
Обратите внимание: диагностическое оборудование предусматривает работу с датчиками самого различного назначения: вибрации, биения вала, датчиками оборотов, температуры и многими другими (см. рисунок ниже). МВК получает данные одновременно по нескольким каналам, обрабатывает их и выводит в режиме реального времени. Нет необходимости каждый раз переставлять датчики.
Основные преимущества:
- 24 канала регистрации: более быстрая и точная диагностика
- Все результаты измерений выводятся в режиме реального времени на ноутбук. Диагност получает невероятно полную и точную картину технического состояния машины. Что невозможно при использовании переносных виброанализаторов.
- Использование датчиков различного назначения
Встроенная система преобразователей данных позволяет подключать датчики самого различного назначения. - Возможность установки в виде полустационарной системы на оборудование или стенд
Система может монтироваться стационарно на крупные промышленные агрегаты либо на диагностические (балансировочные) стенды. Затраты на установку при этом минимальны!
Протоколы МВК — Нормативно-правовые акты — ЖКХ и Городская среда — Программы и проекты — Деятельность — Минстрой РД
Протокол МКВ 25.05.2021.PDFДата размещения: 30.06.21 | Количество скачиваний: 19 | Размер файла: 647 кб.
Протокол МВК 19.03.2021.pdfДата размещения: 15.04.21 | Количество скачиваний: 39 | Размер файла: 1756 кб.
Протокол МВК от 18.12.2020.PDFДата размещения: 20.01.21 | Количество скачиваний: 64 | Размер файла: 133 кб.
Протокол МВК от 18.11.2020 г. №11_7-7.PDFДата размещения: 20.01.21 | Количество скачиваний: 54 | Размер файла: 209 кб.
Протокол МВК от 15.04.2020 г. №11_7-20.pdfДата размещения: 06.07.20 | Количество скачиваний: 116 | Размер файла: 1006 кб.
Протокол МВК от 10.06.2020 г №11_7-22.pdfДата размещения: 06.07.20 | Количество скачиваний: 163 | Размер файла: 766 кб.
Протокол МВК от 07.04.2020 г. №11_7-19.pdfДата размещения: 06.07.20 | Количество скачиваний: 106 | Размер файла: 1149 кб.
Протокол МВК от 02.03.2020 г. №11_7-21.pdfДата размещения: 06.07.20 | Количество скачиваний: 110 | Размер файла: 1498 кб.
Протокол МВК от 24.01.2020.pdfДата размещения: 03.02.20 | Количество скачиваний: 200 | Размер файла: 633 кб.
Протокол МВК от 16.04.2019.pdfДата размещения: 24.01.20 | Количество скачиваний: 197 | Размер файла: 387 кб.
Протокол МВК от 13.06.2019.pdfДата размещения: 24.01.20 | Количество скачиваний: 210 | Размер файла: 383 кб.
Протокол МВК от 11.02.2019.pdfДата размещения: 24.01.20 | Количество скачиваний: 199 | Размер файла: 472 кб.
Протокол МВК от 09.12.2019.pdfДата размещения: 24.01.20 | Количество скачиваний: 202 | Размер файла: 507 кб.
Протокол МВК от 04.07.2019.pdfДата размещения: 24.01.20 | Количество скачиваний: 201 | Размер файла: 437 кб.
Протокол МВК от 04.03.2019.pdfДата размещения: 24.01.20 | Количество скачиваний: 206 | Размер файла: 473 кб.
Республика Дагестан. МВК 16.12.19 г..pdfДата размещения: 20.12.19 | Количество скачиваний: 176 | Размер файла: 2682 кб.
Протокол МВК от 25.03.2019.pdfДата размещения: 05.04.19 | Количество скачиваний: 226 | Размер файла: 1081 кб.
Протокол МВК от 13.11.18 г..pdfДата размещения: 26.11.18 | Количество скачиваний: 287 | Размер файла: 3587 кб.
Протокол МВК от 07.09.18 г..pdfДата размещения: 05.10.18 | Количество скачиваний: 276 | Размер файла: 3855 кб.
Протоколы МВК за 2017г..rarДата размещения: 04.06.18 | Количество скачиваний: 398 | Размер файла: 14093 кб.
Протокол МВК от 29.05.18 г. № 11-3-11.pdfДата размещения: 04.06.18 | Количество скачиваний: 357 | Размер файла: 1455 кб.
Протокол МВК от 15.03.18 г. №11-3-11.pdfДата размещения: 04.06.18 | Количество скачиваний: 276 | Размер файла: 1266 кб.
Протокол МВК от 19.04.18 г. № 11-3-11.pdfДата размещения: 25.04.18 | Количество скачиваний: 309 | Размер файла: 1421 кб.
Протокол МВК от 23.01.18 г. № 11-3-11.pdfДата размещения: 31.01.18 | Количество скачиваний: 324 | Размер файла: 1763 кб.
МВК — Администрация города Шахты
МВК
Главная / Экономика / Отдел потребительского рынка / Защита прав потребителейПротокол заседания городской межведомственной комиссии по вопросам защиты прав потребителей от 17.03.2015г
Скачать файл
(Тип: документ Microsoft Word. Размер: 38 KB)
Протокол №1 заседания городской межведомственной комиссии по вопросам защиты прав потребителей от 17.03.2015г
Скачать файл
(Тип: документ Microsoft Word. Размер: 77 KB)
Протокол №2 заседания городской межведомственной комиссии по вопросам защиты прав потребителей от 30.06.2015г
Скачать файл
(Тип: документ Microsoft Word. Размер: 69 KB)
Протокол №3 заседания городской межведомственной комиссии по вопросам защиты прав потребителей от 22.09.2015г
Скачать файл
(Тип: документ Microsoft Word. Размер: 67 KB)
Протокол №4 заседания городской межведомственной комиссии по вопросам защиты прав потребителей от 28.12.2015г
Скачать файл
(Тип: документ Microsoft Word. Размер: 67 KB)
Протокол №1 заседания городской межведомственной комиссии по вопросам защиты прав потребителей от 03.03.2016г
Скачать файл
(Тип: документ Microsoft Word. Размер: 90 KB)
Протокол №2 заседания городской межведомственной комиссии по вопросам защиты прав потребителей от 27.06.2016г
Скачать файл
(Тип: документ Microsoft Word. Размер: 72 KB)
Протокол №3 заседания городской межведомственной комиссии по вопросам защиты прав потребителей от 21.09.2016г
Скачать файл
(Тип: документ Microsoft Word. Размер: 76 KB)
Протокол №4 заседания городской межведомственной комиссии по вопросам защиты прав потребителей от 27.12.2016г
Скачать файл
(Тип: документ Microsoft Word. Размер: 71 KB)
Протокол №1 заседания городской межведомственной комиссии по вопросам защиты прав потребителей от 13.03.2017г
Скачать файл
(Тип: документ Microsoft Word. Размер: 86 KB)
Протокол №2 заседания городской межведомственной комиссии по вопросам защиты прав потребителей от 18.06.2018г.
Скачать файл
(Тип: документ PDF. Размер: 3.0 MB)
Протокол №3 заседания городской межведомственной комиссии по вопросам защиты прав потребителей от 02.10.2018г.
Скачать файл
(Тип: документ PDF. Размер: 2.7 MB)
Протокол №4 заседания городской межведомственной комиссии по вопросам защиты прав потребителей от 21.12.2018г.
Скачать файл
(Тип: документ PDF. Размер: 1.5 MB)
Протокол №1 заседания городской межведомственной комиссии по вопросам защиты прав потребителей от 06.03.2019г.
Скачать файл
(Тип: документ PDF. Размер: 2.4 MB)
Протокол №2 заседания городской межведомственной комиссии по вопросам защиты прав потребителей от 04.06.2019г.
Скачать файл
(Тип: документ PDF. Размер: 2.9 MB)
Деятельность МВК — Муниципальное образование город Пермь
По состоянию на 1 мая 2021 года с 1 января 2021 года в Городскую межведомственную комиссию (далее — Комиссия), поступило 40 заявлений для оценки и обследования помещения в целях признания его жилым помещением, жилого помещения пригодным (непригодным) для проживания граждан, а также многоквартирного дома в целях признания его аварийным и подлежащим сносу или реконструкции.
В соответствии с Положением о признании помещения жилым помещением, жилого помещения непригодным для проживания, многоквартирного дома аварийным и подлежащим сносу или реконструкции, садового дома жилым домом и жилого дома садовым домом, утвержденным постановлением Правительства Российской Федерации от 28.01.2006 № 47, Комиссией приняты решения о выявлении оснований для признания 27 многоквартирных домов аварийными и подлежащими сносу и 7 жилых помещений непригодными для проживания граждан. В отношении 12 жилых помещений принято решении о соответствии требованиям, предъявляемым к жилому помещению, и их пригодности для проживания.
На основании распоряжений начальника управления жилищных отношений администрации города Перми, аварийными и подлежащими сносу признаны следующие многоквартирные дома:
ул. Ветлужская, 28;
ул. Гатчинская, 14;
ул. Генерала Наумова, 5, 15, 20;
ул. Лепешинской, 4;
ул. Машинистов, 30, 45;
ул. Нефтяников, 42;
ул. Капитана Пирожкова, 32;
ул. Академика Веденеева, 20, 50;
ул. Генерала Доватора, д. 38;
ул. Писарева, 55;
ул. Куйбышева, 55, 59, 68, 68/1, 68/2, 68/3, 69, 72, 73, 74, 80/3;
ул. Серединная, 19а;
ул. Центральная Ферма, 2.
Ежедневно в рабочем режиме специалистами отдела проводятся консультации по телефону и при личном обращении граждан по вопросам работы Комиссии и приватизации муниципальных жилых помещений (г. Пермь, ул. Максима Горького, д. 18, кабинет 201-203, телефон 212-70-31).
«Punctum». Выставка фотографии Бориса Сысоева в МВК РАХ
Регион: | Москва |
Источник: | ФГБУ «Российская академия художеств» |
Адрес: | Москва, ул Пречистенка, д 19/11 |
Стоимость: | 100-300 ₽ |
Категория: | Выставки |
Время проведения: | События завершились |
Место проведения: | Галерея искусств Зураба Церетели |
Автор фотографии: Пресс-служба РАХ; Источник: rah.ru
Важно отметить, что фотограф снимает бережно, чутко и искренне, всматривается в портретные образы и натуру человека сквозь призму любования и неподдельного интереса. В качестве концептуальной основы выставки взята важная и несколько загадочная теория «punctum» знаменитого философа литературоведа и теоретика фотографии Ролана Барта. Идея о том, что в фотографии есть некая «деталь», «укол», позволяющая разорвать порочный круг привычных представлений об увиденном сюжете, сцене, человеке, отчетливо резонирует с другой фразой Барта «эмоция как отправная точка», которая выступает гуманистическим лозунгом выставки. Экспозиция выставки включает более пятидесяти фотографий известных художников, искусствоведов и деятелей искусства, связанных с РАХ. Среди них: З.К. Церетели, В.З. Церетели, К. Сакарелло, О.А.Кошкин, Т.Т. Салахов, А.А. Золотов, Б.А. Мессерер, Т.Г. Назаренко, П.Ф. Никонов, К.В. Худяков, А.Г. Акритас, А.В. Цигаль и многие другие. Отдельная часть экспозиции посвящена ушедшим из жизни художникам и искусствоведам: Д.Д. Жилинскому, Е.И. Зверькову, Л.В. Шепелеву, С.М. Бархину, М.М. Кирилко-Рюмину, И.В. Голицыну, Н.Б. Никогосяну, П.П. Оссовскому, М.А. Чегодаевой, К.В. Нечитайло, И.П. Обросову и другим. Эти фотографии словно стали реликтами прошлого, обозначив важную роль частной инициативы Бориса Сысоева по сохранению памяти и вклад в общественное и институциональное развитие мемориальной культуры РАХ. Выставка приурочена к этому событию.
Подробнее на сайте РАХ
RCMA Makeup VK Palette # 10
Жаклин Х. 22 декабря 2012 г.
Что можно сказать о Винсенте Кехо? Что ж, он был в высшей степени одаренным и страстным визажистом. Его книгу «Техника профессионального визажиста для кино, телевидения и сцены» следует прочитать всем, кто искренне желает глубже понять все аспекты макияжа СМИ. Г-н Кехо разработал и представил линию обработки цвета, известную как RCMA Professional Products.
Я познакомился с этой линией, когда учился в школе. Я работал над моделью с сильной гиперпигментацией, и ни один продукт или техника нанесения не работали. Видя мое разочарование, моя инструктор подошла со своей палитрой RCMA, и, конечно же, три небольших мазка этой тональной основы и моя кисть для рисования полностью покрыли гиперпигментацию. С тех пор я был на крючке.
Это кремовая основа. К сожалению, когда большинство людей думают о кремовой основе, первая мысль, которая приходит им в голову: густая, тяжелая и неестественная.Этот фундамент — полная противоположность. Основы RCMA сильно пигментированы и удивительно легкие. Достаточно использовать причудливо минимальное количество, чтобы получить полное покрытие без внешнего вида «полного покрытия». Я владею палитрами синто и нокаутом, и вы можете легко найти или смешать идеальную глубину и оттенок. Я чаще использую синтоистские оттенки, так как считаю, что желтый действует как общее осветляющее средство для лица.
Вы также можете срезать эту основу с помощью увлажняющего крема или разбавителя для тонального крема RCMA.Лично я только один раз срезал этот фундамент, и это было для демонстрации. Эта линия была создана профессионалом для профессионалов. Вклад г-на Кехо и его преданность делу были совершенно очевидны, и нам посчастливилось пожинать плоды его продуктовой линейки. Покойся с миром, мистер Кехо …..
Полезный 121 нашел это полезным.
Спектр клинических признаков и генетических вариантов гена мевалонаткиназы (MVK) южноиндийских семей, страдающих синдромом гипериммуноглобулина D
Abstract
Синдром гипер-IgD (HIDS, OMIM # 260920) — редкое аутосомно-рецессивное аутовоспалительное заболевание, вызываемое патогенными вариантами гена мевалонаткиназы ( MVK ).Заболеваемость HIDS составляет от 1: 50 000 до 1: 5 000, и считается, что она распространена в основном в Северной Европе. Здесь мы сообщаем о серии случаев HIDS из Индии, которая включает десять пациентов из шести семей, у которых был широкий спектр клинических признаков, таких как рецидивирующая лихорадка, язвы во рту, сыпь, артрит, рецидивирующая диарея, гепатоспленомегалия и высокий уровень иммуноглобулинов. Используя секвенирование всего экзома (WES) и / или секвенирование капилляров по Сэнгеру, мы идентифицировали пять различных генетических вариантов в гене MVK от девяти пациентов, принадлежащих к шести семьям.Варианты были классифицированы как патогенные или вероятные патогенные в соответствии с рекомендациями Американского колледжа медицинской генетики и геномики и Ассоциации молекулярной патологии (ACMG-AMP) по аннотации вариантов последовательностей. Более 70% пациентов в настоящем исследовании имели две повторяющиеся мутации в гене MVK , то есть несинонимичный вариант p.V377I, широко известный как «голландская мутация», а также вариант сплайсинга c.226 + 2delT в сложной гетерозиготной форме. . Анализ идентичности по происхождению у двух пациентов с рецидивирующими вариантами выявил 6.Гаплотип длиной 7 МБ, предполагающий эффект основателя в популяции Южной Индии. Наш анализ показывает, что ограниченное количество вариантов составляет большинство пациентов с HIDS в Южной Индии. Это имеет значение для клинической диагностики, а также для разработки экономически эффективных подходов к генетической диагностике и скринингу. Насколько нам известно, это первая и наиболее полная серия случаев клинически и генетически охарактеризованных пациентов с HIDS из Индии.
Образец цитирования: Говиндарадж Г.М., Джайн А., Питамбаран Г., Бхояр Р.К., Веллариккал С.К., Ганапати А. и др.(2020) Спектр клинических особенностей и генетических вариантов гена мевалонаткиназы (MVK) в южноиндийских семьях, страдающих синдромом гипериммуноглобулина D. PLoS ONE 15 (8): e0237999. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0237999
Редактор: Дрор Шарон, Медицинская школа Хадасса Еврейского университета, ИЗРАИЛЬ
Поступила: 29 апреля 2020 г .; Принят в печать: 6 августа 2020 г .; Опубликовано: 21 августа 2020 г.
Авторские права: © 2020 Govindaraj et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.
Доступность данных: Данные, использованные в исследовании, будут предоставлены по запросу, поскольку они могут быть потенциально идентифицированы и содержат конфиденциальную информацию о пациентах. Доступ к данным можно запросить, отправив письмо доктору Джоти Ядаву ([email protected]), который является организатором институционального комитета по этике человека CSIR-IGIB.
Финансирование: Исследование финансировалось Советом по научным и промышленным исследованиям (CSIR, Индия) через MLP1801 (RareGen-CSIR India) и Советом по научным и инженерным исследованиям EMR / 2016/006828 / HS (PAC Health Sciences). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.
Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.
Введение
Аутовоспалительные расстройства — это редкие заболевания, характеризующиеся дисфункцией врожденной иммунной системы, приводящей к неспровоцированному воспалению. Синдром гипер-IgD (HIDS) является одним из нескольких аутовоспалительных заболеваний и имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, вызванный патогенными вариантами гена мевалонаткиназы ( MVK ) [1]. Клинические признаки HIDS аналогичны синдромам наследственной периодической лихорадки, которые включают рецидивирующую лихорадку, лимфаденопатию, гепатомегалию, сыпь, артрит, боль в животе и повышенные уровни биомаркеров, таких как сывороточный амилоид A (SAA), сывороточный IgD и C-реактивный белок. (CRP) [2].Аббревиатура синдрома гипер-IgD была получена из-за повышенного уровня иммуноглобулина D (IgD) у всех пациентов в первой описанной серии случаев [3], но повышенный уровень IgD не является диагностическим признаком HIDS [4]. Более частым признаком у пациентов с HIDS является дефицит мевалонаткиназы. В дополнение к HIDS, дефицит мевалонаткиназы (MKD) также вызывает тяжелый фенотип, называемый мевалоновой ацидурией (MA). МА связана с неврологическими особенностями, такими как задержка развития, атрофия мозжечка, атаксия, задержка психомоторного развития и дисморфические особенности, помимо аутовоспалительных симптомов. явно дефицит HIDS и, возможно, приводит к преждевременной смерти [5].Мевалонаткиназа фосфорилирует мевалоновую кислоту, которая необходима для образования нестериновых изопреноидов и холестерина. Это, в свою очередь, необходимо для пренилирования белков для получения белка [2]. Из-за пониженного уровня мевалонаткиназы RhoA остается непренилированным, а повышенная секреция провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, приводит к развитию аутовоспалительных симптомов [2,6].
В серии случаев со всего мира и в реестре Eurofever зарегистрировано менее 200 пациентов с HIDS во всем мире, в основном принадлежащих к европеоидной расе [7–9].Было подсчитано, что 75% пациентов с HIDS были из Западной Европы, то есть из Нидерландов, Франции и Италии [10–12], тогда как только небольшое количество пациентов с HIDS было зарегистрировано из азиатских стран [2,13–17] ]. Распространенность HIDS оценивается в диапазоне от 1: 50 000 до 1: 5000 [10]. Наиболее частыми вариантами, участвующими в HIDS, являются p.V377I и p.I268T в гене MVK . Варианты обычно встречаются в сложном гетерозиготном состоянии у большинства пациентов [9,11,18,19].Частота носительства в голландском населении оценивается в 1 из 65. Частота аллелей V377I у голландских пациентов с диагнозом дефицит мевалонаткиназы составляет 42% [10].
В этом отчете мы описываем серию случаев из десяти пациентов с HIDS из шести южноиндийских семей, выявленных на основании клинических подозрений и подтвержденных у девяти пациентов с помощью генетического тестирования. У большинства пациентов есть два рекуррентных варианта, то есть p.V377I и сплайсинговая мутация 226 + 2delT в гене MVK в сложном гетерозиготном состоянии.Анализ предполагает эффект основателя для этих вариантов у населения Южной Индии. Насколько нам известно, это первый и наиболее полный отчет о пациентах с HIDS из Индии.
Материалы и методы
Пациенты и клиническое обследование
Исследование было одобрено Государственным медицинским колледжем, Кожикоде, с одобрением институциональной этики (Этика № GMCKKD / RP2017 / IEC / 147). Пациенты с подозрением на аутовоспалительные синдромы поступили в две больницы третичного уровня в Южной Индии i.е. Государственный медицинский колледж, Кожикоде, Керала, и Христианский медицинский колледж, Веллор, Тамил Наду, были взяты на систематический генетический анализ. Клинические характеристики детей, включая возраст начала, продолжительность и интервал между обострениями, наличие сыпи, лимфаденит, артрит, боль в животе, диарею и гепатоспленомегалию, регистрировались в полуструктурированной проформе. Во время обострения регистрировали маркеры воспаления, общий и дифференциальный подсчет, а также проводили иммуноглобулиновые тесты, включая уровни IgD.Полное секвенирование экзома для этих пациентов было выполнено в CSIR IGIB после направления врачей из двух больниц с одобрения институциональной этики (Ethics No. GMCKKD / RP2017 / IEC / 147).
Выделение ДНК и секвенирование всего экзома
После получения информированного согласия около 5 мл образцов крови были взяты венепункцией в пробирки с кислой цитрат-декстрозой (ACD) (Becton Dickinson, NJ, USA). Геномную ДНК пациента выделяли методом высаливания [20] и разбавляли до 100 нг в качестве матрицы для выполнения WES.WES выполняли на образцах пациентов с использованием набора для подготовки библиотеки Truseq Exome в соответствии со стандартной процедурой, указанной производителем (номер по каталогу: 20000408, Illumina Inc., SA USA). Далее библиотеки секвенировали на платформах HiSeq2500 / NovaSeq6000 в режиме парного конца с длиной чтения 150 бит / с и предполагаемым 100-кратным охватом.
Анализ секвенирования всего экзома
Необработанные считывания были подвергнуты обрезке адаптера и базового качества с оценкой Phred Q20 с использованием Trimmomatic-0.38 [21]. Обрезанные чтения были сопоставлены с версией референсного генома человека hg19 / GRCh47 с использованием выравнивателя Барроуза-Уиллера (BWA) версии 0.7.17, который выравнивается с использованием алгоритма на основе хэш-таблицы для быстрого и точного выравнивания [22]. Выравнивания были дополнительно отсортированы, и повторяющиеся чтения были удалены с помощью SAMtools (версия 0.1.19) [23] и Picard (версия 2.21.1), [24] соответственно. Наконец, лучшие практики Genome Analysis ToolKit (GATK) были использованы для вызова вариантов с помощью инструмента GATK (версия 3.8.0) HaplotypeCaller [25–27].
Аннотация к варианту
Вызванные варианты были систематически аннотированы с помощью ANNOVAR (v.Date:2014-11-12 04:42:02), [28] который предоставляет аннотации из нескольких баз данных, таких как RefGene [29], dbSNP (dbsnp152) [30] Кроме того, частота аллелей была аннотирована с использованием глобальных баз данных, например, 1000 Genome Project (1000g2015aug_all), [31], которые включали данные о последовательности всего генома 2504 здоровых людей из 26 популяций, ESP6500 (esp6500siv2_all), [32] из 6503 полные данные экзома 2203 афроамериканцев и 4300 европейцев американцев, а также ExAC (exac03), [33], которые состоят из данных экзома 60706 неродственных людей, у которых есть европейцы, африканцы, южноазиатские, восточноазиатские и американские примеси (далее называемый латиноамериканцем) родословная.Мы также добавили аннотацию клинической значимости вариантов из ClinVar v.20180603 [34].
Приоритизация вариантов
Варианты были расставлены по приоритету на основании их способности изменять структуру или функцию белка (например, пропадание, стоп-прирост, стоп-потеря, сдвиг рамки, несдвиг рамки, сплайсинг, небольшие вставки, небольшие вставки и небольшие делеции). Эти варианты были дополнительно отфильтрованы, чтобы исключить варианты, частота минорных аллелей которых превышала 5% в любом из наборов данных населения из-за аутосомно-рецессивного режима наследования в семьях.Кроме того, варианты были отфильтрованы на основе прогнозов их роли в возникновении заболевания с использованием инструментов in-silico, таких как Sorting Intolerant From Tolerant (SIFT) [35], Polymorphism Phenotyping v2 (Polyphen-2) [36] и Combined Annotation Dependent Depletion (Комбинированное аннотационно-зависимое истощение) ( CADD) [37]. Варианты, присутствующие в 320 генах, которые, как известно, вызывают первичный иммунодефицит (PID) [38] и каталогизированы экспертами Комитета по врожденным ошибкам иммунитета, были дополнительно отфильтрованы. Далее варианты были изучены вручную и классифицированы.Выравнивания вариантов визуализировались вручную в браузере IGV.
Реклассификация вариантов в соответствии с рекомендациями ACMG-AMP
Приоритетные варианты были вручную классифицированы по 28 критериям интерпретации вариантов последовательностей, выпущенным Американским колледжем медицинской генетики и геномики (ACMG) и Ассоциацией молекулярной патологии (AMP). В соответствии с руководящими принципами каждый вариант был отнесен к одной из пяти категорий — патогенный, вероятный патогенный, вариант с неопределенной значимостью (VUS), доброкачественный или, вероятно, доброкачественный на основе данных аннотации последовательности, частота минорных аллелей в наборах данных населения, расчетные данные. предсказания, сегрегация в семьях и другие базы данных в соответствии с алгоритмом, предоставленным экспертами ACMG и AMP [39].
Проверка варианта с использованием секвенирования по Сэнгеру
Олигонуклеотидные праймеры для полимеразной цепной реакции (ПЦР) были разработаны для секвенирования патогенных и вероятных патогенных вариантов у пробандов и членов их семей. Мы также выполнили секвенирование по Сэнгеру в горячей области для пациента P6, который не подвергался WES. Последовательности праймеров, используемые для амплификации ампликона, и условия подробно описаны в файле S1. Амплифицированные продукты очищали с использованием очистки QIAquick PCR (Qiagen, Мэриленд, США) в соответствии с инструкциями производителя, а капиллярное секвенирование выполняли с использованием химии BigDye Terminator (Applied Biosystem, Калифорния, США).
Глобальная сортировочная сетка
ДНКиз 24 образцов использовали для выполнения генотипирования с использованием Global Screening Array (GSA) (Illumina, США) в соответствии со стандартными протоколами, предоставленными производителем. Вкратце, ДНК денатурировали и проводили изотермическую амплификацию в течение ночи при 37 градусах. Амплифицированную ДНК дополнительно разрезают и осаждают центрифугированием при 4 градусах. Генотипы вызывали с помощью модуля вызова генотипов программы GenomeStudio (Illumina, США) по стандартному протоколу.
Идентификация по происхождению
Идентичность по происхождению оценивает генетическое сходство между людьми по наследству. Урезанные данные генотипа из 24 образцов пациентов с редкими заболеваниями были использованы для выполнения множественного анализа в зависимости от типа заболевания. В 24 образца также входили наши пациенты P1 и P7, для которых мы выполнили анализ ВЗК с использованием выводов на основе родства для общегеномных ассоциативных исследований (KING ver. 2.1.4 http://people.virginia.edu/∼wc9c/KING) [40]. KING предсказывает до 4-й степени взаимосвязи между людьми или сегмент ВЗК, который разделяется между людьми.Графики ВЗК для пациентов P1 и P7 были построены с использованием KING.
Результаты
Клиническая картина
Всего в серию были включены десять пациентов из Южной Индии с подозрением на аутовоспалительные заболевания. Из них восемь пациентов были направлены на генетическую оценку из Государственного медицинского колледжа, Кожикоде, Керала, и двое из Христианского медицинского колледжа, Веллор, Тамил Наду. Клинические особенности этих пациентов хорошо представлены в таблице S1.У всех пациентов были рецидивирующие эпизоды лихорадки с воспалительными проявлениями кожи, слизистых оболочек, суставов и серозных поверхностей с повышенными реактивами острой фазы в отсутствие инфекции и без признаков аутоантител. Было пять девочек и пять мальчиков, которые принадлежали шести семьям, включая четыре пары братьев и сестер. Родословная семейств изображена на рис. S1
.У всех детей были симптомы заболевания до шестнадцати месяцев. У 80% пациентов первые симптомы появились в младенчестве, в то время как у двоих детей в неонатальном периоде наблюдалась рецидивирующая лихорадка.У всех детей были рецидивирующие эпизоды лихорадки, диареи, гепатоспленомегалии и сыпи, у 80% была аденопатия шейки матки во время обострения, у 60% — артрит и язвы в полости рта, а 60% сообщили, что обострения начались после вакцинации. Проявления во время обострения были непостоянными, одни были связаны с сыпью, другие — с язвами во рту и так далее. Сыпь варьировала от макулярной до крапивницы.
У четверых детей были бактериальные инфекции, включая пневмонию, периапикальный зубной абсцесс, менингит, септический шок и инфекцию мочевыводящих путей.У одного ребенка был рецидив контагиозного моллюска. Четверым детям потребовалось хирургическое вмешательство по поводу кисты холедоха, низкой аноректальной аномалии, неопущенных яичек и перианального свища, одному ребенку потребовалась адгезиотомия по поводу кишечной непроходимости.
Помимо повышенных острофазовых реактантов во время обострений, примечательной особенностью были повышенные уровни IgA у всех детей и повышенные уровни IgE у большинства детей, для которых была доступна информация об уровне IgE. Уровни B12 в сыворотке были повышены у семи детей, о которых имелись отчеты.
Диагностические возможности, которые ранее рассматривались у этих пациентов, включали аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, лимфому, системный ювенильный идиопатический артрит, болезнь Кастлемана, гистиоцитоз, аутовоспалительный синдром и синдромы иммунодефицита.
Биопрепараты для блокады ИЛ-1 не использовались из-за его недоступности, и обострения купировали с помощью НПВП и кортикостероидов. Поскольку у наших пациентов был повышенный риск инфекций, им была начата профилактика котримоксазолом.75% детей показали улучшение с течением времени, например. P3 был госпитализирован 4–5 раз в возрасте до 5 лет и от 5 до 10 лет соответственно, но не требовал госпитализации после 10 лет. Аналогично, P4 поступал в 5–6 раз в возрасте до 3 лет, но не нуждался в госпитализации после 6 лет. Другой причиной улучшения может быть профилактика котримоксазолом, которая, по-видимому, привела к снижению частоты приступов лихорадки у 80% тех, кому он был назначен. Летальность составила 10%. Один ребенок скончался дома после выздоровления от респираторной инфекции, по поводу которой она была госпитализирована.Причину смерти установить не удалось.
Секвенирование всего экзома
Полное секвенирование экзома было выполнено для пяти пациентов (P1, P2, P4, P7 и P9 из семей F1, F2, F3, F5 и F6 соответственно) с предварительным диагнозом аутовоспалительного заболевания. В среднем для каждого пациента было произведено 63,3 миллиона необработанных считываний. Необработанные считывания были обрезаны с использованием Trimmomatic-0.38, а отфильтрованные считанные данные были сопоставлены с эталонным геномом человека hg19 / GRCh47 с использованием BWA 0.7.17. В среднем 45.8 миллионов считываний для каждого пациента были сопоставлены с эталонным геномом человека hg19 / GRCh47 со средним картированием 99% и средним охватом более 175X. Вызов вариантов выполнялся с помощью GATK HaplotypeCaller, который генерирует в среднем 554 832 варианта для каждого пациента. Подробная информация о данных, полученных в результате анализа всего экзома для каждого пациента, хорошо представлена в таблице S2.
Вариант фильтрации
Некодирующие варианты, такие как межгенные, интронные, интронные нкРНК, экзональные нкРНК и т. Д., А также синонимичные SNV были отфильтрованы.Среднее количество отфильтрованных вариантов составило 12 661 для каждого пациента. Эти варианты были дополнительно отфильтрованы по частоте минорных аллелей (MAF) <5% в 1000 Genomes Project, ESP6500si и ExAC, что снизило среднее количество вариантов до 1918 для каждого пациента. Мы отдали приоритет в среднем 27 генетическим вариантам, которые присутствовали в 320 генах первичного иммунодефицита у каждого пациента, для дальнейшего анализа. Варианты были дополнительно приоритизированы на основе корреляции фенотип-генотип, которая в основном имеет сложное гетерозиготное наследование, которое привело к 2, 2, 1, 2 и 2 вариантам в гене MVK для пациентов P1, P2, P4, P7 и P9 соответственно. .Приоритетные варианты, которые могут привести к HIDS у пациентов после каждого шага фильтрации, сведены в таблицу S2. Поскольку HIDS является аутосомно-рецессивным заболеванием и обычно вызывается гомозиготными или составными гетерозиготными вариантами, мы дополнительно выполнили капиллярное секвенирование по Сэнгеру, чтобы проверить, находятся ли сложные гетерозиготные варианты в цис- или транс-выравнивании друг с другом, а также для подтверждения результатов WES.
Подтверждение варианта с использованием капиллярного секвенирования по Сэнгеру
Мы выполнили ПЦР-амплификацию с использованием праймеров, как подробно описано ранее, с последующим капиллярным секвенированием по Сэнгеру для всех пациентов, подвергшихся секвенированию экзома.Для P6 у нас не было образцов ДНК родителей. Мы не смогли проверить варианты в P8 семейства 5, так как у нас не было адекватного образца ДНК. Однако, поскольку P7 и P8 принадлежат к одному семейству и проявляют сходные клинические признаки, мы предположили, что P8 также унаследовал ту же генетическую мутацию, что и P7. У других пациентов мы обнаружили, что варианты были либо гетерозиготными по транс-соединениям, либо гомозиготной сегрегацией в семье. Результаты капиллярного секвенирования по Сэнгеру представлены для каждого из пациентов и семей на S1 рис.Варианты также представлены в таблице 1. Линейный ген и трехмерная визуализация белка с сайтами мутаций с помощью PyMOL (версия 2.4) [41] представлены на рис. 1.
Рис. 1. Мутация в гене MVK при линейной и трехмерной визуализации белка Mvk.
A) Линейная модель гена MVK с мутацией, связанной с синдромом гипер-IgD у пациентов из Южной Индии. Б) Трехмерная визуализация белка Mvk с сайтами мутаций, связанных с синдромом гипер-IgD у пациентов из Южной Индии.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0237999.g001
Классификация приоритетных вариантов в соответствии с рекомендациями ACMG / AMP
Все варианты систематически оценивались по 28 параметрам в рекомендациях ACMG / AMP. Все пациенты, затронутые HIDS, имели патогенные или вероятные патогенные мутации в гене MVK в соответствии с рекомендациями ACMG / AMP. Мы обнаружили две патогенные мутации c.226 + 2delT и p.V377I, которые повторялись в сложном гетерозиготном состоянии (транс-конфигурация) у наших пациентов.Пять пациентов (P1, P6, P7, P9 и P10) несли мутацию p.V377I в сложном гетерозиготном состоянии с мутацией сайта сплайсинга c.226 + 2delT у четырех пациентов (P1, P7, P9 и P10), тогда как P6 нес другой несинонимичная мутация p.E193Q в сложном гетерозиготном состоянии и классифицируется как вероятная патогенная. Мутация сплайсинга c.226 + 2delT также была обнаружена в гетерозиготном состоянии транс-соединения с p.N205D у двух братьев и сестер P2 и P3 семейства 2, которые были классифицированы как вероятные патогенные. Гомозиготная несинонимичная мутация i.е. D366G был классифицирован как вероятный патогенный у пациентов P4 и P5 из семьи 3, у которых было кровное родство третьей степени. Приоритетные варианты вместе с аннотацией ACMG приведены в таблице 1.
Идентификация по анализу происхождения
Набор данных генотипа, созданный с помощью глобального массива скрининга, имел частоту определения генотипа ~ 99%. У обоих наших пациентов P1 и P7 мы не смогли найти взаимного кровного родства до 4-й степени, но мы обнаружили, что они оба имеют гаплотип, который охватывает геномные локусы 6.7 мегабаз (МБ) по адресу chr12: 107138141–114000478 и состоит из 1407 однонуклеотидных вариантов (SNV) на массиве. Геномные локусы перекрывались с рекуррентными вариантами (p.V377I и c.226 + 2delT). Общий гаплотип двух пациентов на геномном уровне в разных хромосомах хорошо представлен на рис. 2.
Рис. 2. Распределение гаплотипов между пациентами P1 и P7 на уровне генома.
Общие сегментарные SNV представлены синим цветом в разных хромосомах пациентов P1 и P7.Красный контур на chr12 общего гаплотипа среди P1 и P7, состоящего из обоих патогенных вариантов, которые, как было обнаружено, рецидивировали у пациентов с HIDS из Южной Индии.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0237999.g002
Обсуждение
В настоящем отчете мы описываем одну из крупнейших серий пациентов с HIDS из Южной Индии, которая дает уникальный взгляд на клинические особенности. Было четыре пары затронутых братьев и сестер, которые имели аналогичный спектр симптомов, но различались по возрасту и степени тяжести.Мы сравнили клинические особенности и генетические мутации нашей когорты с когортами, в которых более пяти пациентов зарегистрированы в разных популяциях, включая итальянцев [12,42,43], французов и бельгийцев [44], голландцев [45], японцев [46]. , Немцы [47] и другие когорты, которые в основном представляют европейских пациентов [7,8]. Сравнение пациентов с HIDS из разных популяций с нашим исследованием хорошо представлено в Таблице 2.
Примечательно, что возраст начала заболевания широко варьировался среди разных групп населения.В этом отношении пациенты из Южной Индии были похожи на население Европы. Однако язвы в полости рта, миалгия и спленомегалия были значительно ниже в когорте европейских пациентов по сравнению с южноиндийскими. Как сообщалось в предыдущих исследованиях европейских когорт, у 80% детей симптомы проявлялись с младенчества, а у двоих детей — неонатальное начало [48]. Сыпь, диарея, гепатоспленомегалия наблюдались у 100% наших пациентов. Таким образом, у пациента с триадой симптомов и рецидивирующей лихорадкой необходимо серьезно рассмотреть диагноз HIDS у пациентов из Южной Индии.
У наших пациентов наблюдалась повышенная частота инфекций возможной бактериальной этиологии, аналогично французским, итальянским и бельгийским сообщениям, которые указали на повышенную восприимчивость к пневмококковым инфекциям [8,12,44]. Предполагается, что повышенные уровни мевалоновой кислоты в плазме из-за недостаточной активности мевалонаткиназы способствуют сохранению S. pneumoniae в легких и сыворотке. Поэтому пациентам с HIDS настоятельно рекомендуется иммунизация против пневмококковых инфекций.Это указатель на тот факт, что HIDS связан с иммунодефицитом помимо ауто-воспаления. Снижение числа обострений у большинства детей, которым котримоксазол был назначен в качестве противомикробной профилактики, также является указателем в этом направлении, но требует дополнительных исследований для подтверждения его пользы, поскольку это было субъективным наблюдением лечащего врача. Это был бы полезный и простой способ уменьшить частоту вспышек, особенно в регионах, где биологические препараты либо недоступны, либо существуют ограничения по стоимости.
Хотя HIDS обычно не связан с нарушением роста, 60% детей имели низкий рост для своего возраста, возможно, из-за повторяющихся и частых воспалительных эпизодов, а у 50% наблюдалась легкая задержка моторного развития. Тяжелая анемия, требующая переливания эритроцитов, была характерна для более чем половины детей и связана с частыми и тяжелыми воспалительными эпизодами. Общей чертой, наблюдаемой при последующем наблюдении, было улучшение симптомов с возрастом, что было описано ранее [49].
Из-за ограниченной доступности анализа IgD было возможно оценить уровни только у 3 пациентов, у которых уровни IgD были повышены. Оценка уровней IgD как указателя на необходимость поиска варианта MVK не рекомендуется из-за его плохой прогностической ценности и специфичности. Повышенный уровень IgD может быть обнаружен при определенных инфекциях, злокачественных новообразованиях и наследственных заболеваниях и в настоящее время считается эпифеноменом [4,50]. Сообщалось о повышенных уровнях IgA при HIDS из-за увеличения полимерного IgA, что наблюдалось у всех наших пациентов.Это полезный диагностический ключ [51]. Уровни IgE были повышены у всех детей, у которых он был исследован, открытие, о котором ранее не сообщалось, и для подтверждения его необходимо провести дальнейшие исследования.
Несколько пациентов прошли диагностическую одиссею, прежде чем секвенирование всего экзома выявило диагноз. Среди наших пациентов 40% были диагностированы в возрасте 10 лет или старше. Среднее время от начала заболевания до постановки диагноза составляет 14 лет у пациентов без положительного семейного анамнеза, и до трети пациентов с HIDS ранее были неправильно диагностированы [8].Это связано с тем, что редкость заболевания и, как следствие, незнание лечащего врача требует заблаговременного исключения более распространенных заболеваний. Неспецифический характер симптомов также является фактором. Одному ребенку выполнена лапаротомия с адгезиотомией и аппендикэктомией. Подтверждение диагноза HIDS также помогает предотвратить ненужные диагностические и терапевтические процедуры [52].
Один ребенок в нашей когорте скончался от болезни, находясь дома, поэтому точную причину установить не удалось.Ранее сообщалось о смерти трех пациентов в возрасте от 2 до 3 лет из-за полиорганной недостаточности и синдрома активации макрофагов при стафилококковом сепсисе [8,44,53].
Новые критерии классификации Eurofever / PRINTO предусматривают наличие одного из трех клинических критериев, включая желудочно-кишечные симптомы, шейный лимфаденит и афтозный стоматит, а также подтверждающую мутацию в гене MVK , который был удовлетворен всеми пациентами, за исключением P8 из-за недоступность образца [54].Мы предполагаем, что P8 будет иметь ту же мутацию, что и P7, поскольку оба они являются братьями и сестрами со схожими клиническими признаками.
Генетически пациенты из Южной Индии имеют две повторяющиеся мутации, p.V377I и c.226 + 2delT, причем V377I широко известен во всех популяциях, кроме японцев. C.226 + 2delT — уникальная мутация, обнаруженная исключительно на Индийском субконтиненте, о которой ранее сообщалось только однажды у пациентов из Южной Индии [13]. Было обнаружено, что все пациенты несут патогенные или вероятные патогенные мутации в гене MVK , описанном ранее в HIDS, либо в смешанном гетерозиготном, либо в гомозиготном состоянии.Из девяти пациентов, генетически оцененных в нашем исследовании, пять пациентов из четырех неродственных семей имели мутацию V377I (rs28934897) вместе с мутацией сайта сплайсинга c.226 + 2delT, а у одного пациента был вариант сплайсинга вместе с несинонимичной мутацией p.E193Q. V377I (rs28934897) также широко известен как «голландский вариант», поскольку его частота носителей в голландском населении довольно высока, то есть 1: 153 человека. Пациенты с HIDS, у которых была мутация V377I в гомозиготных или транс-сложных гетерозиготных состояниях, во всем мире имеют сходный фенотип [7,55].Это также распространено в других частях земного шара, включая Италию, Францию, Бельгию, Германию, Испанию и арабские страны [6–10,12,42–44,47,56–63]. Он имеет низкую частоту аллелей в контрольной популяции, т.е. ~ 0,001 как в gnomAD, так и в Esp6500, и отсутствует в 1000 Genome Project. Инструменты In-silico предсказали, что он переносится SIFT и доброкачественным — PolyPhen, где показатель CADD> 20, что предсказывает его как вызывающее заболевание.
Второй рецидивирующий вариант представляет собой сплайсинговую мутацию c.226 + 2delT в гене MVK у шести пациентов из четырех неродственных семей.Об этой мутации сообщалось однажды в южноиндийской семье, которая также была из Кералы, Индия и унаследована в сложном гетерозиготном состоянии с p.V377I [13], как и у четырех пациентов (P1, P7, P9 и P10) из трех неродственных семей. Он отсутствует в контрольных популяциях, то есть в 1000 Genome Project, gnomAD и Esp6500. Эта мутация может привести к сохранению интрона 3 или пропуску экзона 4 в комплементарной ДНК, что, в свою очередь, влияет на стабильность мРНК или активность белка. Имеются сообщения о мутации сплайсинга на 2 п.н. выше нашей мутации i.е. c.227-1G> A, что приводит к пропуску экзонов и влияет на активность белка [14,64]. Другими несинонимичными вариациями, описанными в этой серии случаев, являются N205D (rs104895364), E193Q и D366G. Мутации N205D были зарегистрированы во всем мире транс-соединения гетерозиготным образом с различными мутациями по всему миру, включая p.V377I из Турции [65], p.K13Q из Франции [66], Y114fs из Нидерландов [55] и c.382_383 delAG * из Японии [46]. N205D имеет очень низкую частоту аллелей в контрольной популяции i.е. 3.18e-05 в gnomAD и 4.99e-05 в Esp6500 и отсутствует в 1000 Genome Project. Он попадает в киназный домен GHMP белка MVK и влияет на фолдинг белка [67]. Вычислительные инструменты (SIFT, PolyPhen и CADD) предсказали, что он является патогенным. Точно так же p.E193Q был предсказан как патогенный с помощью компьютерных инструментов, и он попадает в киназный домен GHMP белка MVK, который нарушает каталитическое связывание и связывание MVK, функционально проявляемое у крыс и клеток 293T [67,68]. Тем не менее, есть только одно предыдущее сообщение с.Гомозиготная мутация D366G, опять же из Кералы, Индия [69]. Он отсутствует в базах данных контрольной популяции и считается патогенным с помощью SIFT и CADD, тогда как доброкачественный с помощью PolyPhen. Он попадает в домен киназы GHMP MVK.
Пациенты P1, P7, P9 и P10 имели одинаковые варианты c.226 + 2delT и p.V377I со сходными клиническими характеристиками, но с различной степенью тяжести, длительность и частота обострений также различались. Было обнаружено, что вариант p.N205D связан с возникновением рецидивирующего артрита.Болезненные эпизоды шейного лимфаденита были характерной особенностью двух братьев и сестер, гомозиготных по варианту p.D366G. Лимфопролиферация отмечена у детей с вариантом сплайсинга.
В этом исследовании мы рассмотрели WES, в отличие от целевого секвенирования гена MVK, из-за того, что целевое секвенирование не было широко доступным, было дорогостоящим и трудоемким. Исследование также позволило разработать подход на основе целевого капиллярного секвенирования, охватывающий распространенные варианты в популяции, поскольку генетический диагноз важен не только для диагностики, но и для генетического консультирования, а также для скрининга и диагностики родственных членов семьи.
Таким образом, настоящий отчет о пациентах с HIDS подчеркивает вариабельность клинических проявлений и генетически гетерогенную природу заболевания. Мы обнаружили две повторяющиеся мутации из Южной Индии, которые были унаследованы в гетерозиготных состояниях транс-соединения, которые можно рассматривать в качестве потенциальных вариантов-основателей MVK в популяциях Южной Индии. Однако, учитывая вариабельность и перекрывающиеся клинические особенности, клиническая диагностика HIDS не может быть возможна во всех случаях, как показано в этой серии случаев.При подозрении на аутовоспалительное заболевание следует рассмотреть WES, если клинические особенности и другие лаборатории не очень типичны для HIDS. Можно рассмотреть две наиболее часто описанные мутации у пациента из Южной Индии, у которого проявляются аутовоспалительные признаки, типичные для секвенирования HIDS по Сэнгеру для V377I и c.226 + 2delT в гене MVK .
Дополнительная информация
S1 Рис. Родословные и хроматограммы патогенных / вероятных патогенных вариантов, типизированных в семействе с использованием капиллярного секвенирования по Сэнгеру.
Образцы, помеченные знаком $, были проанализированы с использованием секвенирования всего экзома, а отмеченные # были проанализированы с использованием капиллярного секвенирования по Сэнгеру.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0237999.s001
(TIF)
Благодарности
Авторы выражают благодарность Бани Джолли, Диша Шарма и Мукта Пуджари за предложения, которые обогатили рукопись.
Ссылки
- 1. Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, Vasseur C, van de Velde-Visser SD, de Jong JG, et al.Мутации в гене, кодирующем мевалонаткиназу, вызывают гипер-IgD и синдром периодической лихорадки. Международная исследовательская группа по гипер-IgD. Нат Жене. 1999 июн; 22 (2): 178–81. pmid: 10369262
- 2. Малдерс-Мандерс К.М., Саймон А. Синдром гипер-IgD / дефицит мевалонаткиназы: что нового? Semin Immunopathol. 2015 июл; 37 (4): 371–6. pmid: 25990874
- 3. Ван Дер Меер Дж. М., Радл Дж., Мейер CLM, Фоссен Дж., Ван Ньивкуп Дж., Лобатто С. и др. ГИПЕРИММУНОГЛОБУЛИНЕМИЯ D И ПЕРИОДИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА: НОВЫЙ СИНДРОМ.Ланцет. 1984 Май; 323 (8386): 1087–90.
- 4. Аммури В., Кюиссет Л., Руаге С., Роллан М.-О, Делпек М., Грато Дж. И др. Диагностическое значение уровня сывороточной иммуноглобулинемии D у пациентов с клиническим подозрением на синдром гипер-IgD. Ревматология. 2007 Октябрь; 46 (10): 1597–600. pmid: 17804452
- 5. Хаас Д., Хоффманн Г.Ф. Дефицит мевалонаткиназы: от мевалоновой ацидурии до синдрома гипериммуноглобулинемии D. Orphanet J Rare Dis. 2006 26 апреля; 1:13. pmid: 16722536
- 6.Мессер Л., Алсале Дж., Георгель П., Карапито Р., Уотерхэм Х. Р., Дали-Юсеф Н. и др. Гомозиготность по мутации V377I в мевалонаткиназе вызывает различные клинические фенотипы у двух братьев и сестер с гипериммуноглобулинемией D и синдромом периодической лихорадки (HIDS). RMD Open. 2016 7 марта; 2 (1): e000196. pmid: 26977311
- 7. Тер Хаар Н.М., Джейаратнам Дж., Лахманн Х. Дж., Саймон А., Броган П.А., Доглио М. и др. Фенотип и генотип дефицита мевалонаткиназы: серия из 114 случаев из реестра Eurofever.Arthritis Rheumatol. 2016 ноябрь; 68 (11): 2795–805. pmid: 27213830
- 8. van der Hilst JCH, Bodar EJ, Barron KS, Frenkel J, Drenth JPH, van der Meer JWM и др. Долгосрочное наблюдение, клинические особенности и качество жизни у 103 пациентов с синдромом гипериммуноглобулинемии D. Медицина. 2008 ноя; 87 (6): 301–10. pmid: 101
- 9. Хаутен С.М., Костер Дж., Ромейн Дж. Дж., Френкель Дж., Ди Рокко М., Карузо Ю. и др. Организация гена мевалонаткиназы (MVK) и идентификация новых мутаций, вызывающих мевалоновую ацидурию и гипериммуноглобулинемию D и синдром периодической лихорадки.Eur J Hum Genet. 2001 апр; 9 (4): 253–253. pmid: 11313768
- 10. Хаутен С.М., ван Верден К.С., Вейбург Ф.А., Вандерс Р.Я., Уотерхэм Х.Р. Частота носительства мутации V377I (1129G> A) MVK, связанной с гипер-IgD и синдромом периодической лихорадки, в Нидерландах. Eur J Hum Genet. 2003 февраль; 11 (2): 196–200. pmid: 12634869
- 11. Cuisset L, Drenth JP, Simon A, Vincent MF, van der Velde Visser S, van der Meer JW, et al. Молекулярный анализ мутаций MVK и ферментативной активности при синдроме гипер-IgD и периодической лихорадки.Eur J Hum Genet. 2001 апр; 9 (4): 260–6. pmid: 11313769
- 12. Д’Осуальдо А., Пикко П., Кароли Ф., Гатторно М., Джаккино Р., Фортини П. и др. Мутации MVK и связанные с ними клинические особенности у итальянских пациентов с аутовоспалительными заболеваниями и рецидивирующей лихорадкой. Eur J Hum Genet. Март 2005 г .; 13 (3): 314–20. pmid: 15536479
- 13. Лоуренс А., Хол Ф, Аггарвал А., Дрент Дж.П.Х. Синдром гипериммуноглобулинемии D в Индии: сообщение о двух братьях и сестрах с новой мутацией.Ann Rheum Dis. 2006 декабрь; 65 (12): 1674–6. pmid: 17105862
- 14. Цзэн К., Чжан Кью-Джи, Ли Л, Дуань И, Лян И-Х. Мутация сплайсинга в MVK является причиной порокератоза Мибелли. Arch Dermatol Res. Октябрь 2014 г .; 306 (8): 749–55. pmid: 24781643
- 15. Корреа АР, Гупта Н., Багри Н., Виньеш П., Алам С., Ямагути С. Дефицит мевалонат киназы как причина периодической лихорадки у двух братьев и сестер. Индийский педиатр. 2020 15 февраля; 57 (2): 180–1. pmid: 32060250
- 16. Абдулла М.К., Хокинс П.Н., Алунгал Дж., Ровченио Д.Синдром гипериммуноглобулина D в индийской семье не диагностирован в течение 11 лет. Int J Rheum Dis. 2017 декабрь; 20 (12): 2236–7. pmid: 26620804
- 17. Sinha A, Waterham HR, Sreedhar KV, Jain V. Новые мутации, вызывающие гипериммуноглобулин D и синдром периодической лихорадки. Индийский педиатр. Июль 2012 г .; 49 (7): 583–5. pmid: 22885443
- 18. Хаутен С.М., Френкель Дж., Куис В., Вандерс Р.Дж., Poll-The BT, Waterham HR. Молекулярные основы классической мевалоновой ацидурии и гипериммуноглобулинемии D и синдрома периодической лихорадки: высокая частота 3 мутаций в гене мевалонаткиназы.J Inherit Metab Dis. 2000 июн; 23 (4): 367–70. pmid: 10896296
- 19. Хаутен С.М., Френкель Дж., Райкерс Г.Т., Вандерс Р.Дж., Куис В., Уотерхэм Х.Р. Температурная зависимость активности мевалонаткиназы как патогенного фактора при синдроме гипер-IgD и периодической лихорадки. Hum Mol Genet. 2002 г., 1 декабря; 11 (25): 3115–24. pmid: 12444096
- 20. Миллер С.А., Дайкс Д.Д., Полесский Х.Ф. Простая процедура высаливания для извлечения ДНК из ядерных клеток человека. Nucleic Acids Res. 1988 11 февраля; 16 (3): 1215.pmid: 3344216
- 21. Bolger AM, Lohse M, Usadel B. Trimmomatic: гибкий триммер для данных последовательности Illumina. Биоинформатика. 2014 1 августа; 30 (15): 2114–20. pmid: 24695404
- 22. Ли Х, Дурбин Р. Быстрое и точное согласование короткого чтения с преобразованием Барроуза-Уиллера. Биоинформатика. 15 июля 2009 г.; 25 (14): 1754–60. pmid: 19451168
- 23. Ли Х, Хандакер Б., Вайсокер А., Феннелл Т., Руан Дж., Гомер Н. и др. Формат Sequence Alignment / Map и SAMtools.Биоинформатика. 2009 15 августа; 25 (16): 2078–9. pmid: 19505943
- 24. Инструменты Пикарда — Институт Броуда [Интернет]. [цитируется 1 ноября 2019 г.]. http://broadinstitute.github.io/picard
- 25. Маккенна А., Ханна М., Бэнкс Э., Сиваченко А., Цибульскис К., Керницкий А. и др. Набор инструментов для анализа генома: платформа MapReduce для анализа данных секвенирования ДНК следующего поколения. Genome Res. 2010 Сен; 20 (9): 1297–303. pmid: 20644199
- 26. ДеПристо М.А., Бэнкс Э., Поплин Р., Гаримелла К.В., Магуайр Дж. Р., Хартл С. и др.Структура для обнаружения вариаций и генотипирования с использованием данных секвенирования ДНК следующего поколения. Нат Жене. 2011 Май; 43 (5): 491–8. pmid: 21478889
- 27. Ван дер Аувера Г.А., Карнейро М.О., Хартл С., Поплин Р., Дель Анхель Г., Леви-Муншайн А. и др. От данных FastQ до вызовов вариантов с высокой степенью достоверности: конвейер лучших практик Genome Analysis Toolkit. Curr Protoc Bioinformatics. 2013; 43: 11.10.1–33.
- 28. Ван К., Ли М., Хаконарсон Х. ANNOVAR: функциональная аннотация генетических вариантов на основе данных высокопроизводительного секвенирования.Nucleic Acids Res. 2010 сентябрь; 38 (16): e164. pmid: 20601685
- 29. Прюитт К.Д., Татусова Т., Маглотт ДР. Контрольные последовательности NCBI (RefSeq): тщательно подобранная база данных неизбыточных последовательностей геномов, транскриптов и белков. Nucleic Acids Res. 2007, январь; 35 (выпуск базы данных): D61–5. pmid: 17130148
- 30. Шерри С.Т., Уорд М.Х., Холодов М., Бейкер Дж., Фан Л., Смигельски Е.М. и др. dbSNP: база данных генетической изменчивости NCBI. Nucleic Acids Res. 2001, 1 января; 29 (1): 308–11. pmid: 11125122
- 31.Консорциум проекта «1000 геномов», Auton A, Brooks LD, Durbin RM, Garrison EP, Kang HM, et al. Глобальный справочник по генетической изменчивости человека. Природа. 2015 г. 1 октября; 526 (7571): 68–74. pmid: 26432245
- 32. Сервер Exome Variant [Интернет]. [цитируется 1 ноября 2019 г.]. http://evs.gs.washington.edu/EVS/
- 33. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, Samocha KE, Banks E, Fennell T, et al. Анализ генетической изменчивости, кодирующей белок, у 60 706 человек. Природа. 2016 18 августа; 536 (7616): 285–91.pmid: 27535533
- 34. Ландрам М.Дж., Ли Дж.М., Бенсон М., Браун Г.Р., Чао С., Читипиралла С. и др. ClinVar: улучшение доступа к вариантным интерпретациям и подтверждающим данным. Nucleic Acids Res. 4 января 2018 г .; 46 (D1): D1062–7. pmid: 29165669
- 35. Сим Н.Л., Кумар П., Ху Дж., Хеникофф С., Шнайдер Г., Нг ПК. Веб-сервер SIFT: прогнозирование эффектов аминокислотных замен на белки. Nucleic Acids Res. Июль 2012 г .; 40 (выпуск веб-сервера): W452–7. pmid: 22689647
- 36.Аджубей И.А., Шмидт С., Пешкин Л., Раменский В.Е., Герасимова А., Борк П. и др. Метод и сервер для предсказания повреждающих миссенс-мутаций. Нат методы. 2010 Апрель; 7 (4): 248–9. pmid: 20354512
- 37. Кирчер М., Виттен Д.М., Джайн П., О’Роак Б.Дж., Купер Г.М., Шендур Дж. Общая схема оценки относительной патогенности генетических вариантов человека. Нат Жене. 2014 Март; 46 (3): 310–5. pmid: 24487276
- 38. Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, Ailal F, Bobby Gaspar H, Al-Herz W. и др.Фенотипическая классификация первичных иммунодефицитов IUIS 2017 г. J Clin Immunol. 2018 Янв; 38 (1): 129–43. pmid: 29226301
- 39. Ричардс С., Азиз Н., Бейл С., Бик Д., Дас С., Гастье-Фостер Дж. И др. Стандарты и руководящие принципы интерпретации вариантов последовательностей: совместная консенсусная рекомендация Американского колледжа медицинской генетики и геномики и Ассоциации молекулярной патологии. Genet Med. 2015 Май; 17 (5): 405–24. pmid: 25741868
- 40. Галатенко О.А., Терехова Л.П.[Выделение актиномицетов, продуцирующих антибиотики, из образцов почвы, подвергшихся воздействию УФ-излучения]. Антибиотик Химиотер. 1990 ноябрь; 35 (11): 6–8. pmid: 2092642
- 41. Rigsby RE, Parker AB. Использование приложения PyMOL для улучшения визуального понимания структуры белка. Биохим Мол Биол Образов. 2016 10 сентября; 44 (5): 433–7. pmid: 27241834
- 42. Доглио М., Федеричи С., Томмазини А., Мейни А., Катталини М., Обичи Л. и др. PReS-FINAL-2232: Долгосрочное наблюдение в национальной когорте пациентов с МКБ: поиск клинических предикторов спонтанного улучшения.Pediatr Rheumatol Online J. 2013 Dec 5; 11 (2): P222.
- 43. Stabile A, Compagnone A, Napodano S, Raffaele CGL, Patti M, Rigante D. Генотип мевалонаткиназы у детей с рецидивирующими лихорадками и высоким уровнем сывороточного IgD. Rheumatol Int. 2013 декабрь; 33 (12): 3039–42. pmid: 23239036
- 44. Бадер-Менье Б., Флоркин Б., Сибилия Дж., Аквавива С., Хачулла Е., Грато Дж. И др. Дефицит мевалонаткиназы: обследование 50 пациентов. Педиатрия. 2011 июл; 128 (1): e152–9. pmid: 21708801
- 45.Frenkel J, Houten SM, Waterham HR, Wanders RJ, Rijkers GT, Duran M и др. Клиническая и молекулярная изменчивость периодической лихорадки у детей с гипериммуноглобулинемией D. Ревматология. 2001 Май; 40 (5): 579–84. pmid: 11371670
- 46. Танака Т., Йошиока К., Нисикомори Р., Сакаи Х., Абэ Дж., Ямасита Ю. и др. Национальный опрос японских пациентов с дефицитом мевалонаткиназы выявил отличительные генетические и клинические характеристики. Мод Ревматол. 2019 Янв; 29 (1): 181–7.pmid: 29451047
- 47. Lainka E, Neudorf U, Lohse P, Timmann C, Bielak M, Stojanov S, et al. Частота и клинические особенности гипериммуноглобулинемии D и синдрома периодической лихорадки (HIDS) и спектр мутаций мевалонаткиназы (MVK) у немецких детей. Rheumatol Int. 2012 Октябрь; 32 (10): 3253–60. pmid: 22038276
- 48. Дрент JP, Хаагсма CJ, ван дер Меер JW. Гипериммуноглобулинемия D и синдром периодической лихорадки. Клинический спектр в серии из 50 пациентов.Международная исследовательская группа по гипер-IgD. Медицина. 1994 Май; 73 (3): 133–44. pmid: 81
- 49. ван дер Меер JWM. 30 лет прячется-Путешествует между кроватью и скамейкой. Температура (Остин). 2015 Янв; 2 (1): 1–7.
- 50. de Dios García-Díaz J, Alvarez-Blanco MJ. Высокий уровень IgD может быть непатогенетическим диагностическим маркером гипер-IgD и синдрома периодической лихорадки. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001 Май; 86 (5): 587. pmid: 11379812
- 51. Класен И.С., Гертц Дж. Х., ван де Виль Г. А., Вимаес С. М., ван дер Меер Дж. В., Дрент Дж. П..Гипериммуноглобулин А при синдроме гипериммуноглобулинемии D. Clin Diagn Lab Immunol. 2001, январь; 8 (1): 58–61. pmid: 11139196
- 52. Гроуз С. Периодическая лихорадка у детей с гипериммуноглобулинемией D и мутациями мевалонаткиназы. Pediatr Infect Dis J. 2005 июн; 24 (6): 573–4. pmid: 15933578
- 53. Чжан С. Естественная история недостаточности мевалонаткиназы: обзор литературы. Pediatr Rheumatol Online J. 2016 4 мая; 14 (1): 30. pmid: 27142780
- 54.Федеричи С., Сормани М.П., Озен С., Лахманн Х. Дж., Амарян Г., Ву П. и др. Предварительные клинические критерии классификации аутовоспалительных периодических лихорадок, основанные на фактических данных. Ann Rheum Dis. 2015 Май; 74 (5): 799–805. pmid: 25637003
- 55. Мандей Ш.Л., Шнайдерс М.С., Костер Дж., Уотерхэм Х.Р. Мутационный спектр и корреляции генотип-фенотип при недостаточности мевалонаткиназы. Hum Mutat. 2006 августа; 27 (8): 796–802. pmid: 16835861
- 56. Хесус А.А., Фуджихира Э., Ватасе М., Террери М.Т., Иларио М.О., Карнейро-Сампайо М. и др.Наследственные аутовоспалительные синдромы: бразильское многоцентровое исследование. J Clin Immunol. 2012 Октябрь; 32 (5): 922–32. pmid: 22566169
- 57. Хаутен С.М., Куис В., Дюран М., де Конинг Т.Дж., ван Ройен-Керкхоф А., Ромейн Г.Дж. и др. Мутации в MVK, кодирующем мевалонаткиназу, вызывают гипериммуноглобулинемию D и синдром периодической лихорадки. Нат Жене. 1999 июн; 22 (2): 175–7. pmid: 10369261
- 58. Хаммуде М. Синдром гипериммуноглобулинемии D у арабского ребенка. Clin Rheumatol.2005 Февраль; 24 (1): 92–4. pmid: 15674660
- 59. Мусса Т., Аладбе Б., Таха Р.З., Реммерс Э.Ф., Эль-Шанти Х., Фатхалла Б.М. Частичное совпадение семейной средиземноморской лихорадки и синдрома гипер-IgD у арабских родственников. J Clin Immunol. 2015 Апрель; 35 (3): 249–53. pmid: 25708585
- 60. Руис Гомес А., Коус М.Л., Гарсия-Виллория Дж., Торрес А., Банья Соуто А., Ягуэ Дж. И др. Клиническое, генетическое и терапевтическое разнообразие у 2 пациентов с тяжелой недостаточностью мевалонаткиназы. Педиатрия. 2012 февраль; 129 (2): e535–9.pmid: 22271696
- 61. Синдром гипер-IgD и периодической лихорадки: новая мутация MVK (p.R277G), связанная с тяжелым фенотипом. Ген. 2014, 1 июня; 542 (2): 217–20. pmid: 24656624
- 62. de Abreu TT. [Периодическая лихорадка: первое в Португалии сообщение о случае гипер-IgD-синдрома (HIDS)]. Порт Акта Мед. 2004 Сентябрь; 17 (5): 391–4. pmid: 16197847
- 63. Карацуракис Т.П., Ойкономаки К.Н., Циуфас А.Г., Мутсопулос Х.М. Периодические лихорадки у взрослых греков: клинические и молекулярные проявления.Clin Exp Rheumatol. 2014 июл; 32 (4 прил. 84): S45–8. pmid: 24708999
- 64. Мидзуно Т., Сакаи Х., Нишикомори Р., Осима К., Охара О, Хата И. и др. Новые мутации гена MVK у членов японской семьи, страдающих гипериммуноглобулинемией D и синдромом периодической лихорадки. Rheumatol Int. 2012 декабрь; 32 (12): 3761–4. pmid: 22159817
- 65. Akan M, Aktay-Ayaz N, Keskindemirci G, Karadağ ŞG. Два случая синдрома периодической лихорадки с сопутствующими мутациями гена мевалонаткиназы и средиземноморской лихорадки.Turk J Pediatr. 2017; 59 (4): 467–70. pmid: 29624229
- 66. Galeotti C, Meinzer U, Quartier P, Rossi-Semerano L, Bader-Meunier B, Pillet P и др. Эффективность препаратов, нацеленных на интерлейкин-1, при дефиците мевалонаткиназы. Ревматология. 2012 Октябрь; 51 (10): 1855–9. pmid: 22740624
- 67. Ян Д., Шипман Л. В., Ресснер Калифорния, Скотт А. И., Саккеттини Дж. Структура мевалонаткиназы Methanococcus jannaschii, члена суперсемейства киназ GHMP. J Biol Chem. 2002 15 марта; 277 (11): 9462–7.pmid: 11751891
- 68. Наир А.К., Янг М.А., Менон К.М.Дж. Регуляция экспрессии мРНК рецептора лютеинизирующего гормона мевалонаткиназой — роль каталитического центра в узнавании мРНК. FEBS J. Июль 2008 г.; 275 (13): 3397–407. pmid: 18494797
- 69. Насир М., Таур П., Пармар А., Канвинде П., Мудальяр С., Дигх Н. и др. Синдром гипер-IGD: отчет о болезни. Журнал детской гематологии и онкологии. 2016; 1 (2): S17.
ВК У Байдзю остались удивительные воспоминания о любимом доме детства | Стиль жизни Декор
Актер В.К. Байдзю — знакомое лицо для зрителей мини-экрана.Он сыграл запоминающиеся роли в нескольких популярных сериалах. Он также засветился в нескольких фильмах. Актер рассказывает о своих любимых воспоминаниях, связанных с его домом.
Дом памяти
Байджу родом из Каллары, красивой сельской местности в районе Тируванантапурам.Это место может похвастаться созданием множества талантливых художников в различных областях. Байджу вырос со своими родителями и двумя сестрами в небольшом доме с традиционной крышей из глиняной черепицы. Его отец владел фабрикой по производству кешью, которая позже была закрыта. Теперь его родителей больше нет. Однако сладкие воспоминания о доме его детства все еще свежи в его памяти.
«14 лет назад я построил дом недалеко от дома моих предков в Калларе.Но я мог оставаться в этом доме только четыре года. Я переехал в город по работе. Сейчас мы живем в арендованном доме в городе. Моя старшая сестра до сих пор живет у нас на родине. Мы посещаем деревню по особым случаям. В 2005 году я купил квартиру в Кудаппанакунну. Я хожу и остаюсь там всякий раз, когда чувствую необходимость отдохнуть от городской жизни », — говорит Байджу.
Действующий
Он играл во многих любительских пьесах.Дружба Байджу с известным режиссером К.К. Радживым открыла двери для актерского мастерства. Позже круг его друзей расширился. Шурин Байдзю владел киностудией, которая привела его к мини-экрану. «Я, наверное, один из актеров, сыгравших наибольшее количество характерных ролей. Роль по имени Котумбан в сериале Orma стала поворотным моментом в моей карьере. Позже я стал активно сниматься в кино через фильмы Sathyan Anthikad », — говорит актер.
Семья
Жена Байдзю, Латика, работает домохозяйкой.