Артон переписки вк: [Антон Шастун × Арсений Попов],.. | Переписки | Импровизация | Артон

«Импровизация» переписки — фанфик по фэндому «Импровизация»

Набросок из нескольких строк, еще не ставший полноценным произведением
Например, «тут будет первая часть» или «я пока не написала, я с телефона».

Мнения о событиях или описания своей жизни, похожие на записи в личном дневнике
Не путать с «Мэри Сью» — они мало кому нравятся, но не нарушают правил.

Конкурс, мероприятие, флешмоб, объявление, обращение к читателям

Все это автору следовало бы оставить для других мест.

Подборка цитат, изречений, анекдотов, постов, логов, переводы песен
Текст состоит из скопированных кусков и не является фанфиком или статьей.

Если текст содержит исследование, основанное на цитатах, то он не нарушает правил.

Текст не на русском языке
Вставки на иностранном языке допустимы.

Список признаков или причин, плюсы и минусы, анкета персонажей

Перечисление чего-либо не является полноценным фанфиком, ориджиналом или статьей.

Часть работы со ссылкой на продолжение на другом сайте
Пример: Вот первая глава, остальное читайте по ссылке…

Если в работе задействованы персонажи, не достигшие возраста согласия, или она написана по мотивам недавних мировых трагедий, обратитесь в службу поддержки со ссылкой на текст и цитатой проблемного фрагмента.

Попробуй не ответить — фанфик по фэндому «Импровизация»

Набросок из нескольких строк, еще не ставший полноценным произведением

Например, «тут будет первая часть» или «я пока не написала, я с телефона».

Мнения о событиях или описания своей жизни, похожие на записи в личном дневнике
Не путать с «Мэри Сью» — они мало кому нравятся, но не нарушают правил.

Конкурс, мероприятие, флешмоб, объявление, обращение к читателям

Все это автору следовало бы оставить для других мест.

Подборка цитат, изречений, анекдотов, постов, логов, переводы песен
Текст состоит из скопированных кусков и не является фанфиком или статьей.

Если текст содержит исследование, основанное на цитатах, то он не нарушает правил.

Текст не на русском языке
Вставки на иностранном языке допустимы.

Список признаков или причин, плюсы и минусы, анкета персонажей

Перечисление чего-либо не является полноценным фанфиком, ориджиналом или статьей.

Часть работы со ссылкой на продолжение на другом сайте
Пример: Вот первая глава, остальное читайте по ссылке…

Если в работе задействованы персонажи, не достигшие возраста согласия, или она написана по мотивам недавних мировых трагедий, обратитесь в службу поддержки со ссылкой на текст и цитатой проблемного фрагмента.

Телеграм канал Improbook | Фанфики Артон

Название: Город, который нас не знает
Автор: -Genry_Novak-
Рейтинг: NC-17
Пэйринг и персонажи:
Арсений Попов/Антон Шастун, Антон Шастун/Арсений Попов, Сергей Матвиенко, Дмитрий Позов
Размер: 118 страниц, 29 частей
Описание : Антон переезжает в другой город. Ему здесь нравится всё: красивые мосты, фасады зданий, непредсказуемая погода, новые друзья и…учитель? Их «игра» началась с первой встречи глаз, а закончится, пожалуй, никогда.

————————-

Комментарий от автора канала:

Школьное АУ. Антон — десятиклассник, Арсений — его классный руководитель.
Повествование от лица Антона.
НЦ есть, актив — Арсений.
Ну что я могу сказать? Довольно типичная работа для такого жанра.
Мне не особо зашла, правда. Написание не понравилось и развитие событий. На счёт второго, отношений слишком стремительно развиваются (особенно в самом начале (на 10 день знакомства они уже чуть ли не встречаются)).

У Шастуна, как обычно, проблемы в семье: родители на грани развода, отец его избивает, мать вообще в другом городе живёт (несмотря на то, что у них с Антоном отличные, любящие взаимоотношения). Жойско все, в общем.
На счёт стекла. Смотрите, оно тут вроде есть, но я бы отнесла эту работу больше к флаффу, честно.
В шапке не упоминается, но как персонаж присутствуют Паша (друг Арса) и Ира (чуть не разрушила отношения парней).

Далее спойлеры.

Счастливый финал.
Мать Шастуна умирает, родители Попова не принимают Артонов, угрожают (очень счастливый, ыхыхы).
В течение всего фанфика, Попов успевает и пожениться, и развестись, и почти стать отцом.
Дима женится на Кате, Сережа путешествует.

Сами же Антон с Арсением уезжают куда-то из страны, где живут долго и счастливо. Конец 👐

Личная оценка.

Написание: 6/10 довольных Арсениев
Оригинальность: 2/10
Стекло: 3/10
Атмосфера: 9/10
Подача: 8/10

Арсений Попов’дед, ВКонтакте, id430189585

пикчи для пикапа

Пикчи для подкатов
после подписки меняется семейное положение

Недобот
Недобот, который Перебот 🧐 🔥 Беседа для игр — https://vk.me/join/AJQ1dw5qNhwezj/k00ACKF7B 🧄 Вторая беседа для игр — https://vk.me/join/AJQ1d7H8JBzFXvtAsRlzOsI4 💬 Беседа для общения — https://vk.me/join/AJQ1d/3fTxwYLfWu7d7TDc7N 🎲 Беседа для азартных игр — https://vk.me/join/AJQ1d23/KRy1p9CWB9C3ki8f 🔄 Чат с обновлениями — https://vk.me/join/AJQ1d/8TSByQkmZvjMQdBs3R 📚 «Помощь» — помощь по боту 📢 Чтобы добавить бота в свою беседу, нажмите на кнопку «👤 Пригласить в беседу» 👮‍♂Полноценное администрирование доступно только если боту выданы права администратора в беседе ☹ Остались вопросы — пишите в «Репорт»

Improviv
Любишь импровизацию? Ты по адресу)

Пикчи для любви
💘💘💘 Все материалы взяты из открытых источников

пикчи с любовью
картинки про любовь

Подкаты для секса

сладкие пикчи
Сладкие и милые пикчи, которые ты можешь отправить в личку своим друзьям и вторым половинкам. Картиночки на все случаи жизни! ВКЛЮЧАЙ УВЕДОМЛЕНИЯ чтоб не пропустить пикчи

Разоблачение Фурката Норова

Фиолетовая папка

-ˏˋ ʏūɢᴇɴ °.•幽玄•.° сеть ролевых ˊˎ-
ʏᴜɢᴇɴ — миᴘ, спᴘᴀшивᴀющий твоᴇго ᴘᴀзᴘᴇшᴇния нᴀ погᴘʏжᴇниᴇ в твою глʏҕинʏ мᴇчтᴀний и ҕлᴀгодᴀтных фᴀнтᴀзий. поᴘтᴀл с долгим изʏчᴇниᴇм кᴀждой точки твоᴇго сознᴀния для полʏчᴇния нᴀивысшᴇго пикᴀ ʏдовольствия с помощью интᴇᴘᴇсов. сᴇть ᴘолᴇвых, посвящᴇнных ᴀзиᴀтским фᴀндомᴀм с жᴇлᴀниями, котоᴘыᴇ ты тᴀк люҕишь вымᴀливᴀть, стоя нᴀ колᴇнях. пᴇᴘвый этᴀп — взгляд пᴘямо в дʏшʏ — чтоҕы пᴘочᴇсть всᴇ стᴘоки чʏвств ᴄʜōᴋᴜ ᴛᴏᴇɴᴘɪᴛsᴜ — миᴘ ᴀзиᴀтской литᴇᴘᴀтʏᴘы. зᴀтᴇм этᴀп оҕᴀяния — звʏки голосᴀ, говоᴘящим о жᴇлᴀниях тихим голосом в sᴏʀɪᴡᴀ ʏᴇᴏɴɢɢᴀᴍ — миᴘ ᴀзиᴀтской мʏзыки зᴀтᴇм этᴀп соᴘᴇвновᴀний зᴀ жᴇлᴀниᴇ вᴇсти в этом тᴀнцᴇ в ᴋᴇɪᴋᴇɴ ᴛᴏ ᴘᴀᴡᴀ — миᴘᴇ ᴀзиᴀтских игᴘ этᴀп яᴘких кᴀᴘтин дᴇйствий в видᴇ ᴘᴀᴡᴀ ᴛᴏ ᴇᴛsᴜsᴇɴsᴜ — миᴘᴀ ᴀзиᴀтской ᴀнимᴀции и финᴀльный этᴀп постᴀновки сцᴇны с ҕʏᴘным концом в ʟìʟɪàɴɢ ʜé ʟìʟɪàɴɢ— миᴘᴇ ᴀзиᴀтских фильмов и сᴇᴘиᴀлов

голубая папка

Autre Temps
Стыд потеряли

Партия СПРФ
Партия СПРФ (Справедливые Пидоры РФ) — единственное Богом избранное политическое движение на территории планеты Земля.

называй это искусством

Переписки | Импровизация | Артон
В фанфиках страданий не хватает, вот еще и переписки. >ВНИМАНИЕ! * Убедительная просьба, не искать под постами с одними переписками/коллажами/аушками совершенно другие, будь то фанфики, или же сами переписки. Для этого есть специальная тема. Мы ее всегда проверяем на наличие таких вопросов. * Не стоит спрашивать под одними переписками, когда выйдут новые части других. Это некорректно и захламляет комментарии. > Напоминаем, для того, чтобы ваши посты были опубликованы, они должны быть: * Правильно оформлены (примеры оформления различных постов вы найдете в обсуждениях) * Содержать соответствующие тематике поста теги (теги обязательны (!!!), их список приведен в обсуждениях)

всякие блин пикчи

Наконец-то…«Артон» — Занятия? — Wattpad

                                          
-Шастун, задержись пожалуйста.
В этот момент Антон уже похоронил у себя в голове этого Арсения, сука, Сергеевича. Как бы ему не хотелось щас оставаться с ним наедине. Почему? Он сам не знает. Или ему страшно? 
-Вы что-то хотели? - ученик старался говорить непринуждённо и по лицу учителя можно было понять, что у него получилось. 
-Слушай, Антош.. 
                          
Он меня щас, блять, снова Антошей назвал?! 
                          
-Можешь объяснить что происходит? - Арсений вопросительно посмотрел на ученика.
-А вы, собственно, о чём щас? - Ну конечно он понял о чём он, но быть умным - вовремя прикинуться тупым. 
-Боже, Шастун, я знаю ты понимаешь о чём речь. Расскажи, у тебя проблемы какие-то? И почему сегодня в таком виде? Зашуганный ты сегодня какой-то.
-Спасибо за комплимент. И, нет, у меня никаких, вроде, проблем. А даже если бы были, то они касаются только меня. Извиняюсь, но я пойду.
                          
Арсений хотел было возразить и сказать что-то сродне того, что я твой учитель, я имею хоть какое-то право знать и, к тому же, я волнуюсь. Но он не успел, потому что Антон пулей вылетел из кабинета. 
                          
Боже, ну что с этим мальчишкой? Почему я за ним так бегаю? 
                          
Но делать нечего, рабочий день продолжался. 
Ведь если подумать логически, ведь в школе очень много учащихся и многие учатся у Арсения. И много кто ходит без настроения, сторонится всех, не разговаривает, как-то прячется и тому подобное. 
И сейчас Антон что-то высвечивается на их фланге. Потому что Попов уверен, что у него что-то происходит в жизни. 
И почему Антон? Учитель не мог понять. 
. *** . 
                          
После всех уроков Антон сразу же вернулся домой. Сегодня четверг, значит можно будет сделать всю домашку завтра и пойти гулять сколько влезет. 
Такие планы и были у Шастуна. Отец благо не звонил больше, да и он сам не собирался. 
По приходу домой он быстро сходил в душ, и начал делать уроки. 
Но в один момент его отвлекли уведомления из группового чата. 
                          
*Чат*
                          
Виталя. 
Ребят, кто нибудь уже видел профиль в вк нашего нового учителя по литре?
                          
Лёшка-Алексей. 
Дааа, я видел. Он оказывается много где был. Интересно, а у него жена есть?
                          
Вот после этого сообщения Антон начал читать всю переписку. 
                          
Григорий(цветик) 
Ну давайте думать логически. У него есть фотки с разными женщинами. Возможно они все, просто его знакомые. Также возможно, что у него и жена есть. Но мне кажется если бы она у него была, то с ней бы была не одна фотка, верно?
                                  

Фанфик Артон: Симультанность ~ Проза (Фанфики)

­­Глава 1. Идеальный сын

Сколько хочешь уходи за мой фарватер —
Волны принесут тебя обратно.
номер скрыт

       Входная дверь тихо хлопнула, на деревянную прихожую тут же легла связка ключей. Арсений разулся, отмечая на обувной полке туфли отца. «Значит, уже вернулся с работы», — немного разочаровано подумал Арсений, проходя в квартиру. В последнее время они совсем плохо ладили: отец, и без того строгий и душащий его гиперопекой, стал невыносим примерно год назад. И примерно тогда же жизнь Арсения начала постепенно, но неумолимо меняться. Оставалось только затаиться в засаде и ждать, когда наступит пиздец. То есть переломный момент, конечно. Арсений очень интеллигентный и не ругается матом (но как же его всё заебало).

       В последний месяц душу грела единственная радость: сдаст сессию и будет свободен. Отец обещал умотать куда-то с той самой причиной, появившейся год назад, в отпуск. Летняя свобода, сбитый режим дня, отдых от преподавателей и практик, ночные прогулки, масса свободного времени… прекрасно до слёз. Единственную преграду — сессию — Арсений успешно преодолел, и надеялся, что вот теперь-то он заживёт!

       Однако отец Арсения, Сергей Александрович, обладал исключительно тонким чутьём и чаще других любил забирать у него последнюю надежду на радость. Каждый день с ним превратился в хождение-скольжение по льду, где любой неверный шаг — и ты либо навернулся прекрасным лицом на этот самый лёд, либо упал под него в отрезвляющую воду реальности. Пороховая бочка? Тоже подходит, но метафора со льдом Арсению нравилась больше: никаких громких скандалов в их семье не происходило ни когда мама ещё была жива, ни после её смерти. Сергей Александрович, как истинный дипломат, решал вопросы быстро, тихо и с минимальными (как ему казалось) потерями.

       «Что день грядущий мне готовит?.. Точнее, вечер», — думал Арсений, проходя в гостиную, чтобы поздороваться с отцом.

       Сергей Александрович сидел на диване боком, вытянув ноги, на которых стоял ноутбук. Плазменный телевизор работал на фоне в беззвучном режиме. Увидев сына, он снял диоптрические очки в металлической оправе и сложил их на журнальный столик рядом. Ноутбук отправился туда же.

      — Привет, пап.

      — Привет. Как раз звонить тебе собирался. Ты где был?

      — Отмечали окончание сессии с друзьями.

      — Где? И почему ты меня не предупредил?

      — Пап, прекрати. Мне третий десяток уже, сколько можно.

      — Третий десяток, — Сергей Александрович хмыкнул и потёр глаза, зачесал назад густые чёрные волосы, начинающие светлеть у висков, и вздохнул: — Пил?

      Арсений сморщил нос. В дверях гостиной стоять надоело, и он шагнул внутрь, усаживаясь на кресло справа от дивана. Так, чтобы отец его видел.

      — Ты же знаешь, что я не пью.

      — Это-то меня и пугает, — пробормотал Сергей Александрович.

       В годы Арсения (двадцать один пусть и можно назвать «третьим десятком», но звучит это смехотворно) он напивался в университетском общежитии, хватал Машек за ляжки, блевал в и без того грязном сортире и на спор выкуривал полторы пачки сигарет за раз (и не важно, что у него так и не получилось, попытки же были). Понимание того, что дальше никто не поможет, пришло со смертью родителей. Пришлось браться за голову, искать чудом не пропитые мозги и становиться человеком.

       Арсений в свои годы от общежитий воротил нос и не заглядывал туда под страхом смерти (допустим, ему-то повезло, и родился он сразу в Москве, на всё готовое: и квартира есть, и университет под боком), а на людей, употребляющих алкоголь и курящих сигареты, смотрел как на челядь. Когда пил чай, непременно оттопыривал мизинец, и получалось у него это естественно и незаметно для самого себя. Со стороны выглядело смешно, но привычка — вторая натура.

       Арсений в свои годы мог бы доставить радость любому родителю только тем, что вот он весь такой: умница и молодец, школу закончил всего с тремя тройками, в ВУЗ поступил на бюджет, а там уж каждую сессию закрывает на «отлично», получая повышенную стипендию. Не пьёт. Не курит. Рос и вырос красивым мальчиком. Девок странных в дом не водит и никогда не кричит на родителей. Возмущается исключительно тихо, но со всем драматизмом, выгибанием бровей и руками у сердца.

       Со стороны Арсений казался идеальным сыном, а на деле… как только он закончил школу и вдруг запел песню о карьере актёра, Сергей Александрович резко застопорился. Это где же он так проглядел, когда его сын вдруг вместо натоптанной отцом колеи экономиста, где цифры решали всё, имея свой строгий порядок, решил пойти по тропе войны наибольшего сопротивления?

       «Сколько этих актёров сейчас? Все сцене не нужны, будешь одним из, получишь это образование и потратишь напрасно четыре года, чтобы потом идти на работу кассиром в какой-нибудь магазин». «А экономистов не меньше, что ли? Всем они не нужны!» Спор этот продолжался всё лето, пока Арсений не объявил, что он прошёл творческое и профессиональное испытание во МХАТ и его приняли.

       Так Сергей Александрович стал одним из тех отцов, чьи дети делали больно уже тем, что выбрали другой путь, не тот, который готовили для них родители. Арсений оскорблялся неверием отца в него, но понимал: отец хотя бы не стал объявлять бойкотов и смирился с его выбором, а мог и надавить, но не делал этого, предвидя очевидную реакцию сына: «А мама бы поддержала».

       Действительно. Полина сына обожала и целовала его ладони вплоть до тех пор, пока не умерла от рака, когда Арсений как раз переходил из девятого класса в десятый. Полина единственного сына поддерживала во всех — порой даже откровенно провальных — начинаниях. Но Сергей не Полина, в нём больше рациональности и тревоги: а вдруг действительно не получится из него актёр? Каждый год их штампуют, много ли после этого в люди выбиваются? Разочаруется ещё, придётся переучиваться, где-то работать «не по душе». За строгостью и не поддержкой отца Арсений не видел (и не хотел), что за ними на самом деле скрывается волнение за будущее.

       Спокойствия не прибавляло и то, что Арсений абсолютно ровно относился к девушкам в романтическом плане (а они с Полиной поженились как раз в его возрасте). Девочки — единственные друзья Арсения, он знал каждую по имени, знал их родителей, знал, кто чем занимается и как часто они видятся. В этой чисто женской компании из четырёх человек его Арсений очень вряд ли был королём. Скорее, одной из богинь. Не ровен час, когда Сергей спросит у него, мол, Арсюш, когда девочку приведёшь знакомиться? А Арсюша посмотрит на него со снисходительной улыбкой и ответит: «Пап, ну какую девочку? Хочешь, мальчика приведу?».

       Чтобы до «мальчиков» не дошло, Сергей Александрович решает, что каких-то вещей ему лучше не знать. Тем более пока эти вещи его не касаются.

      — Па-а-ап, — Арсений поправил свои узкие красные джинсы («Серёжа, успокойся, так сейчас все мальчики ходят») и нахмурился. — Ты чего завис?

       Сергей Александрович поднял взгляд: сын улыбался немного напряжённо и выжидательно.

      — Да так. Думаю, как тебе новость преподнести.

      — О нет, — Арсений закинул ногу на ногу и утонул спиной в мягкой спинке тёмно-синего кресла. — Говори сразу.

       Капризность и избалованность в Арсении — тоже привет от Полины. Зацеловала-залюбила его и бросила Сергея одного справляться с этим всем… надо теперь сидеть и слова высчитывать правильные, чтобы вдруг этот актёр мхатовского розлива со своей ранимой душой не подумал вдруг, что его предают.

      — Ты знаешь, что мы с Евой летим на Кипр через неделю. Тебя я одного дома оставлять не хочу.

      — Это ещё почему? — Арсений сощурился. — Я что, не проживу один этот несчастный месяц? Я, по-твоему, совсем беспомощный?

      — Арсений, мы оба знаем, что деньги ты растратишь в первую же неделю, сколько бы я тебе ни оставил, питаться будешь исключительно готовой едой и прокутишь все со своими подружками. В этом вопросе ты ещё какой беспомощный. У тебя было время доказать мне обратное, но ты так и не смог этого сделать.

       Арсений скрестил руки на груди, но молчал. Правда глаза резала, а деньги всегда жгли ляжку: зачем они вообще нужны, если их не тратить? На это он всегда вспоминал дельную строчку из песни: «Годы как деньги — если они есть, трать».* Вот он и тратил. И деньги, и годы. Хотя годы он проживает очень даже хорошо (если не брать в расчёт гиперопеку со стороны отца).

      — Ну и что молчим?

      — А что я тебе скажу?

      — Ладно, — Сергей Александрович сел на диване, спустив ноги на пол. — У Евы в Хорватии живут родители. Они готовы тебя принять на этот месяц. Антон тоже там будет.

      — Чего? — Арсений выгнул бровь.

       «Ну началось, — подумал Сергей Александрович. — Через пять реплик схватится за сердце и будет говорить, что я его предал».

      — Выбора у тебя нет, зато виза есть. Ты знаешь, что мы с Евой собираемся съезжаться осенью, а ты с Антоном до сих пор даже не виделся, хотя целый год прошёл. И зря, между прочим. Толковый парень, на лингвиста учится.

       Начинается. Всегда лучше всех вокруг дети папиных подруг…

      — Возможности не было.

      — Была у тебя возможность. Ты думаешь, я не знаю, что ты специально какие-то дела всегда находишь, когда мы совместные ужины устраиваем? На этот раз шанса отказаться у тебя нет. Я тебе и так много времени дал, чтобы свыкнуться с мыслью, что у меня новая женщина. С Антоном тебе в любом случае придётся познакомиться, потому что в дальнейшем мы будем жить все вместе.

       Арсений стиснул зубы. Непонятно, что его бесило больше: недоверие отца, желание отправить его в другую страну к чужим людям или то, что он нашёл новую женщину. После смерти Полины Сергей Александрович особо не стремился найти себе женщину. Ева нашла его сама: на одном из совместных корпоративов между сотрудничающими фирмами. С тех пор прошло уже больше года, но Арсений продолжает делать вид, что в их жизни ничего не изменилось.

      — В общем, билеты я уже купил. Первого июля уже будешь в Слано, правда, аэропорт в соседнем городе, но тебя всё равно встретят. И, пожалуйста, веди себя прилично, не позорь меня.

       Арсений оскорбился ещё больше:
      — То есть обычно я веду себя не прилично?

      — Ты понял, что я имею в виду.

      — Нет.

      — Ладно. Я имею в виду твой характер. Будь добр, спрячь его, свои капризы и плохое настроение. Считай это заграничным отпуском.

       Арсений встал с кресла и молча ушёл в свою комнату, всем своим видом показывая, как сильно он оскорблён и недоволен. Сергей Александрович подумал о том, что в ближайшие пару дней сын ему и слова не скажет, а, может, и до самого отлёта не скажет, до которого, кстати, оставалось меньше недели. А сразу после этого он уедет с Евой на Кипр в долгосрочный отпуск, и там они как следует расслабятся вдвоём, чтобы потом начать обдумывать переезд.

       Оказавшись в своей комнате, Арсений, не переодеваясь, свалился на леопардовое покрывало, застилающее кровать, и принялся строчить в беседу с подругами свежие новости. Телефон в руках тут же начал вибрировать, отдавая в пальцы дрожью.

       Ну конечно отец его ни о чём не спросил. Что-что? Учитывать желания взрослого сына? Нет, что вы, это слишком демократично, его отец на такое не способен. Он способен только командовать и ждать, когда эти команды выполнят.

       Да, он действительно за всё это время, пока отец встречался с Евой (как-её-там-по-отчеству) ни разу не видел Антона. Оно ему надо? Он и с Евой виделся нехотя, когда отец приводил её домой на ужин с ночёвками, которые, кстати, в последние три месяца только участились. Антона Арсений избегал: не хватало ему ещё этого. Он и Еву-то эту не особо любил, скорее, даже терпел, ещё и с «Антошей» нянчиться? Который (на минутку) на три года его младше. Ну и что с ним делать?

       Арсений загуглил город, в который его сплавляет отец. Население меньше пятисот человек. Это даже не город, а какой-то посёлок в жопе мира. Замечательно. Грешным делом мелькнула мысль порвать загран, но основной проблемы это не решит: даже если его поездка накроется медным тазом, Ева с Антоном всё равно переедут к ним.

       Внутри себя Арсений вопил, как морской котик, выброшенный на берег и застрявший своими скользкими, подсыхающими под горячими лучами солнца боками меж острых камней. А на деле Арсений решил, наконец, найти страницы социальных сетей этого Антона. Найти оказалось легко: через его мать во «ВКонтакте». А там уже и ссылка на инстаграм прилагалась.

       На стене «вк» у Антона практически перекати-поле: запись с каким-то говнястым рэпчиком и один репост из «MDK». Антон упал в его глазах ещё больше: интеллектуальные люди не слушают всякое такое и уж точно не читают подобные паблики. В «инсте» не лучше: шесть публикаций, подписей к фото никаких, лайков по минимуму. «Те самые три друга, которые лайкают твои фотки».

       Фотки, кстати… тощий и лопоухий. Везде улыбается, нет ни одной фотографии с серьёзными щами. Мда. И ему с этим жить. Целый месяц. У чёрта на куличках. Замечательнее не придумать.

---

Глава 2. Наблюдательность и маленький секрет

       Домодедово похож на муравейник в любое время суток: люди ходят по зданию, катя за собой чемоданы, неся в руках дипломаты, таща на плечах огромные спортивные сумки. По одежде каждого можно предположить, кто откуда прилетел и кто куда собирается: парочка с раскладным зонтом — нестандартная кладь — явно летит отдыхать на море, багаж сдан, на плечах у них болтаются рюкзаки. Тот суровый мужчина в длинной тёплой куртке, по всей видимости, прилетел откуда-то, где холодно. Может, Исландия? Хотя нет, мальчишке-промоутеру, пытавшемуся всучить ему в руки листовку, он рявкнул явно на русском. Север России?

       Антон сидел возле двадцать третьего гейта, между «Крошкой картошкой» и открытым отделом детских игрушек с солидной женщиной в красном пиджаке и чёрной юбке-карандаш. То ли это явный закос под стюардессу, то ли директор отдела сделал это неосознанно. Продавщица возвышалась над главным прилавком с разноцветными пластмассками как королева. Правда, вместо трона под ней находился высокий барный стул, а вместо скипетра и державы — бумажный стаканчик чая из ближайшего «Мака» и какой-то журнал. Проходящие мимо отдела дети то и дело останавливались, чтобы потрогать красивую упаковку или мягкую шёрстку наркоманского фиолетового кота с блестящими розовыми глазами и непропорционально огромной головой. На них продавщица смотрела лениво, поверх журнальных строчек, и всё ждала, когда очередного «мам, хочу!» отволокут за шиворот подальше.

       Антон перевёл взгляд. В левом углу молились мусульмане. Они по очереди вставали на коврик коленями, складывали руки перед собой и низко кланялись. Странные люди. Вместе с Антоном так считал остальной народ, искоса посматривающий на семью из отца, матери и троих детей. Любой большой аэропорт — настоящий человеческий винегрет из одежды, религий, национальностей, культур, языков и всего того, чем живут люди на разных уголках планеты.

       Телефон в руке завибрировал: «Найдена доступная Wi-Fi сеть. Подключиться?» Антон разблокировал телефон и прошёл авторизацию, подключившись к интернету. Работал он посредственно, страницы грузил по пять минут, но Антону много и не требовалось: куда интереснее рассматривать окружающих людей. Он зашёл в инсту. Профиль. Сохранённое. Папка «Арсений». Благослови несуществующий господь тех людей, которые не закрывают свой профиль. Так Антон безнаказанно (и беспалевно) смотрит все фотографии Арсения на протяжении уже примерно месяцев девяти.

       Новое фото: Арсений сидит на траве, позади него виднеются шпили стеклянных высоток — Москва-Сити — значит, Воробьёвы горы. Точно, и смотровая площадка знакомая. Улыбается, в одной руке — раскрытая зачётка, другой опирается на траву позади себя. И подпись: «Сессия сдалась под графским гнётом #Москваситиspaсити #Летовдомамывокно  #Горынонечёрные».

       Антон несколько минут рассматривает улыбающееся лицо и едва не ставит лайк. Закрывает приложение, размышляя над тем, что Арсений, похоже, так и не уловил суть хэштегов и правило пользования ими.

       Впрочем, здесь нужно задуматься о другом: почему Антон постоянно проверяет соцсети Арсения?
 
       В прошлом году, сразу же после первых майских праздников, мама начала странно себя вести: приходила домой с работы гораздо позже обычного, вдруг решила вспомнить о существовании декоративной косметики, сменила строгие брючные костюмы на не менее строгие костюмы с юбками. Даже иногда стала распускать волосы, а это вообще нонсенс. Это как увидеть мегалодона своими глазами и остаться после этого живым: дважды невозможно.  

       Странное поведение продолжалось до сентября, пока Антона не зачислили в университет. После этого состоялся короткий разговор, так, мол, и так, дружочек, завтра к нам в гости придёт мужчина, я его люблю и хочу, чтобы ты вёл себя достойно. Антон маму любит, поэтому пожал плечами и смирился: отец умер четыре года назад и, наверное, пора матери снова стать счастливой. Порой он думал: неужели его маме недостаточно? Потом понимал, что, конечно, достаточно, но муж и сын — всё же разные понятия.

       Первый ужин с Сергеем Александровичем прошёл у них дома. Мама сготовила мясо по-французски (увидев которое французы пришли бы в ужас, но получилось всё равно очень вкусно), пару салатов, закуски. Антон (из-под палки) убрался в квартире. Махать тряпками он не любил.

       Сергей Александрович ему понравился: по возрасту маме в самый раз и выглядит солидно. Взгляд строгий, но за те неловкие сорок минут, что длился ужин, даже отвесил пару забавных шуток. Не до конца понятных, правда, но мама смеялась. Много говорил о своём сыне и сожалел, что Арсений не смог прийти: «Дела у него… Сама знаешь, какие у них дела в этом возрасте». Мама кивнула и посмотрела на Антона. Тот пожал плечами: а какие дела в их возрасте? Антон, например, любил в «Соньку» рубиться с пацанами, или в киноху ходить, чтобы неприлично ржать на последнем ряду всё с теми же пацанами (и одной девочкой, ладно). Можно, конечно, ещё в телефоне немного позалипать или фильм дома глянуть. У Арсения дела наверняка другого рода, хотя в тот момент, сидя на ужине, Антон этого ещё не знал.

       Зато после ужина оперативно нашёл инстаграм расхваленного тогда ещё второкурсника Арсения и увяз там, как Пётр I в болотистой трясине, на пару часов. Мама предложила ему написать Арсению и пообщаться, но, увидев фото, Антон как-то резко скис: куда ему до Арсения? Он и старше на три года, и красивей в сотню раз, и явно не ржёт на последнем ряду с пацанами в кино. Наверняка книги умные читает и вообще синтезирует в себе утончённость. Экстракт принцесски. Красивой, сука, принцесски. Такой, что с тех пор не было ни одной недели, чтобы Антон не проверил инстаграм Арсения.

       Написать он, конечно же, не решился. Подписаться тоже. Зато всегда с предвкушением ждал совместных ужинов с Сергеем Александровичем, всё надеясь, что увидит Арсения вживую. Но нет. Ни через месяц, ни через три, ни даже через год, когда ужины давно стали проходить не только у них с мамой дома, но и в квартире Поповых, Арсений так и не появился. «Дела, дела», — только и слышал Антон, в конце концов поняв, что ни его, ни маму Арсений не приветствует, и его «дела» — всего лишь показательное выступление. Паршиво.

       Ну и ладно. Не для того Антон едет к бабуле с дедушкой погостить, чтобы ходить там с кислой миной. Переживёт как-нибудь. Тем более что мама заявила: к осени они с Сергеем Александровичем собираются съехаться. А значит, жить им придётся какое-то время вчетвером, и у Арсения просто не будет шанса отмазаться от встречи. Невозможно всё время придумывать себе новые дела.

       В Хорватию Антон ездил каждый год. Раньше на всё лето, сразу после окончания учебного года в школе, но в этом году, после первого курса в институте иностранных языков, рвануть получилось только двадцать четвёртого июня, сразу после сдачи сессии. И это повезло ещё, что практику дали «на дом», а то прошатался бы по пыльной Москве ещё две недели, дыша грязным смогом и жарясь под лучами солнца.

       Бабушка с дедушкой уехали в Хорватию ещё до его рождения: как-то так получилось, что у дедушки, Павла Кирилловича, частенько случались туда командировки, и в конце концов предложили работу на постоянной основе. Бабушке пришлось уехать следом. А после выхода на пенсию они переехали в городок поменьше и все накопленные за годы деньги пустили на открытие нового бизнеса: выкупили участок на холме, выстроили огромный жилой дом и обустроили первый этаж под кафе. Работа сезонная, и основной наплыв туристов случался в летнее время. Глубокой осенью кафе закрывалось до весны и первых туристов.

       Антон прилетал как раз в самый разгар сезона. Туристы прикатывали с самых различных уголков планеты: из Америки, Австралии, Германии, Франции, России, Англии… Самое приятное, конечно, повысить за это время свой уровень английского и немецкого языков. И продолжить учить хорватский, который Антон в принципе знал неплохо. В университете он зубрил английский и немецкий, хорватский начал изучать сам ещё в школе, но язык давался легко из-за своей интуитивной схожести с русским и прочими языками из славянской группы.

       Летом работы в их кафе всегда было много, и Антон уже знал, что снова будет помогать с мелкими делами. Это его не страшило. Зато всего в двух шагах пляж и местные друзья, с которыми он ведёт переписку круглый год: Лео, Никша и Иванка (которую все ласково зовут «Ива»).

       Объявили выход на посадку. Антон проводил взглядом выстроившуюся возле гейта очередь. Типичные русские. Антон никогда не понимал, зачем выстраиваться в шеренгу, если в посадочных талонах за каждым уже закреплено место, которое никто не займёт. Какое удовольствие стоять в очереди и двигаться крохотными шажками вперёд? Поэтому на посадку он идёт одним из последних. Проходя по рукаву, достаёт из кармана телефон и выключает Wi-Fi. Теперь он будет доступен только в Хорватии. И, чёрт, он снова забыл попросить деда купить ему симку местного оператора… каждый год одно и то же.

∞ † ∞

       К семи часам самолёт приземлился в местном аэропорту Дубровника — соседнего города со Слано, в котором жили бабушка и дедушка. Антон получил багаж и вышел на улицу, сразу же завидев деда: высокого (но не такого высокого, как он сам, ха) и седого мужчину, держащего в руках табличку с надписью на русском: «ШАНТОН АСТУН». Антон рассмеялся и покатил чемодан в сторону деда. Заметив его, дед весело помахал рукой и пошёл навстречу. Поравнявшись, они обнялись.

      — Ну ты и приколист, конечно, дед.

      — А вдруг ты все мозги в универе своём оставил? Я решил перестраховаться!

       Переговариваясь, они дошли до знакомого старенького пикапа. Павел Кириллович вместе с Антоном, кряхтя, забросили чемодан в багажник и сели вперёд. Радио по дороге ловило плохо: то ловя волны, то выдавая противное шипение. Антон выключил магнитолу и откинулся на спинку кресла. Хорошо. Знакомые виды за окном, ещё светло и солнечные лучи слепят с левой стороны, близясь к границе между морем и небом.

      — Устал?

      — Угу.

      — Ничего, сегодня выспишься хорошенько, от сессии отойдёшь, накупаешься. С друзьями повидаешься. Эмма, как и в прошлом году, взяла официанткой Иванку, будет не так скучно. Никша с Лео заходят периодически, тоже тебя ждут… А Эмма чевапчичи на гриле к нашему приезду сготовит, поужинаем вместе…

      — Ага.

      — Слушай, Антош.

      — Чего?

      — А ты как относишься к тому, что Ева с другим мужчиной сошлась? — дедушка глянул на него и тут же перевёл взгляд на дорогу, хотя трасса шла по серпантину и поворачивала вперёд, преграждая обзор, Антон мог с уверенностью сказать, что вон тот автобус из Дубровника в Слано, который они обогнали пять минут назад, был единственным их попутчиком в такое время.

       Антон пожал плечами и нахмурился:
      — Да нормально вроде. Приятный мужчина, ну так это же маме с ним жить. Хотя и мне, конечно, тоже, но суть ты понял. И «папой» его, конечно, уже поздновато называть, но отношусь я к нему хорошо.

      — А к сыну его?

      Антон покусал губу. Не отвечать же, что он пару раз дрочил на фотки этого красавчика, так, кстати, ни разу и не увидев его вживую.

      — Не знаю. Я его не видел ни разу.

       Павел Кириллович хмыкнул. Антон насторожился и повернулся к дедушке:

      — Ну чё? Дед, говори.

      — Скоро познакомитесь. Он первого числа прилетает к нам погостить.

      — Чего? — Антон, честное слово, если бы мог, как в мультике, выпучивать глаза, давно бы так сделал. — Серьёзно, что ли? Дед, да ты шутишь. Не гони.

      — Да не гоню, всего-то девяносто километров в час плетёмся. Нас вон уже черепаха сто раз обогнала, — хмыкнул дедушка, а после добавил серьёзно: — Ева неделю назад позвонила. Как-то так они с этим Сергеем там порешали, что раз едут отдыхать, то и Арсения нужно куда-то деть. Ева предложила к нам. Эмма не против, я тоже: пусть гостит. Тем более, раз у них там всё серьёзно и вам скоро придётся жить вместе. Хоть познакомитесь.

       «Пиздец», — подумал Антон. «Ёбаный пиздец», — добавил он мысленно, а вслух только выдавил из себя:
      — Ну… ладно. А надолго приедет?

      — На месяц.

      Антон отвернулся к окну и вздохнул, пытаясь понять, что чувствует. Волнение? Есть. Предвкушение? Есть. Капелька страха? Есть. Смешать, взболтать, встряхнуть и вылить это всё Антону в лицо, чтобы он, наконец, пришёл в себя.

      Вот это поворот, конечно, вот это мама с Сергеем Александровичем ему сюрприз подогнали… Только приятный ли этот сюрприз? Антону хотелось бы узнать поскорее. И что думает об этом всём сам Арсений?

---

Глава 3. Первая встреча, второе впечатление

       Первого июля Антон берёт дедушкину Toyota Hilux и едет встречать Арсения в аэропорт, потому что может: сразу же после восемнадцатилетия он отучился в автошколе и получил права международного образца. Своей машины у него нет и водить доводилось не так уж часто, да и всё получение прав — скорее мамина идея, чем его собственная, но иногда это очень удобно. Например, не нужно просить дедушку, когда он сам может съездить и встретить Арсения. Посмотреть на него вживую без свидетелей, увидеть его настоящим, а не тем, кем будет стараться выглядеть человек в присутствии взрослых. Себя Антон взрослым не считал, и, несмотря на то, что Арсений старше на три года, его он тоже не считал взрослым.

       Табличку Антон делать не стал, уверенный, что узнает Арсения в любом случае. Это во-первых. А во-вторых, аэропорт Дубровника не то чтобы очень большой, а потому поток прилетевших людей не помешает ему увидеть гостя. Хочется узнать: интересовался ли Арсений им так, как это делал Антон? Проверял ли его странички в соцсетях, рассматривал ли фотографии? Лучше бы нет. Вдруг Антону становится стыдно за свой инстаграм. Он вздыхает и вставляет в магнитолу флешку со своей музыкой: так он не будет всю дорогу слушать противное шипение радиоволн.

       Немного боязно, но предвкушения в нём больше. Хотя нет, всё же волнения… не очень понятно. Начинает подташнивать. Антон хочет закурить, но понимает, что сигареты остались в комнате, и он вроде как бросает это дело. В свои девятнадцать, ха. Сложно отказаться от вредной привычки, когда роднишься с ней уже четыре года. Оно и к лучшему, что сигарет нет: пахнуть не будет. Арсений-то, пай-мальчик, наверняка не курит…

       Начало восьмого. Арсений прилетает в восемь. Плюс пройти таможню, получить багаж… Учитывая крохотный аэропорт, закончит он в полдевятого максимум. Доехать от Слано до Дубровника — часа полтора от силы. Успевает впритык, или, как говорит его лучший бро Димка: «писечка в писечку». Фигово, если он опоздает, приходится поддать газку.

       К восьми тридцати восьми Антон паркуется на автостоянке и выключает зажигание. Магнитола тут же умолкает, напоследок мигнув каскадом синих огоньков. Становится тихо. Сердце немного стучит. Антон медленно вынимает ключ и пытается рассмотреть в лобовое стекло: не видно ли прибывших, а вместе с ними и Арсения? Не видно: всё загораживают высокие кусты олеандров с пушистыми розовыми бутонами.

       Пора!

       Антон выходит из машины, щёлкает сигнализацией и направляется к выходу из аэропорта, уже заметив, что Арсений стоит там, чуть в сторонке, а рядом с ним, как верный пёс, стоит чемодан в чёрном чехле. Сам Арсений тоже в чёрном: чёрные джинсы и футболка с белой надписью. Какой — издалека непонятно. Антон с грустью осматривает свои ярко-жёлтые, утиные, шорты из синтетики и гавайскую майку. Видок у него «на пляж да в магаз у дома», у Арсения — «на тусу-джусу прямо сейчас». Нужно было одеться поприличнее, но уже поздно. Поздно, Антоша, ты проебал шанс понравиться Арсюшке с первого взгляда.

       До Арсения, так удачно залипнувшего в свой телефон и не заметившего Антона, остаётся пару метров, когда Антону удаётся взять себя в руки: ну какого хрена он волнуется? Он, можно сказать, у себя дома, в родной обстановке. Ничего смертельного с ним точно не случится.

      — Привет! — Антон подходит совсем близко и улыбается.

       Арсений поднимает взгляд, блокирует телефон и убирает его в карман. Щурится на заходящее солнце и выгибает бровь:
      — Привет. Антон.

      — Ага. Приятно познакомиться, — Антон протягивает руку.

       Несколько секунд Арсений колеблется, но в итоге пожимает её. У Антона ладошка наверняка мокрая от пота, а у Арсения нет — она сухая и приятная на ощупь, почти как женская, но сам Арсений не выглядит смазливо: да, его лицо больше похоже на голову фарфоровой куколки или какой-нибудь скульптуры Микеланджело (Антон проходил на МХК, так что он не совсем лох и что-то да знает). На коже никаких изъянов, только едва заметные родинки на левой щеке. Даже нет намёка на щетину. Антон думает, что надо было бы утром побриться…

      — А чего опаздываем? — Арсений хмурится.

       Антон жмёт плечами:
      — Извини, так получилось. Не хотел заставлять тебя ждать. Пойдём, нам ещё обратно ехать больше часа.

      — Замечательно, — недовольно бурчит Арсений.

      — Мне всего неделю назад сказали, что ты приедешь. И то сказал дедушка: мама уже после сообщила. Ты вроде как не в восторге от этого?

      — Абсолютно, — Арсений двинулся за Антоном, катя рядом с собой свой чемодан.

      Антон старался смотреть вперёд, душа в себе желание встать и вылупиться на Арсения, как на экспонат в музее. Интересно. Вживую он ещё красивее, чем на фото, кто бы что ни говорил про тонны фильтров и ретушь.

      — А, по-моему, неплохая идея: отдых за границей. Ты раньше где-нибудь отдыхал?

       Арсению хочется закатить глаза и сказать: «Конечно отдыхал, придурок. Откуда у меня, по-твоему, виза появилась? Не за два же дня я её сделал». Вместо этого Арсений произносит:
      — Отдыхал.  

      — Здорово. А где? Я только в Хорватии и бывал. Ну и в Черногории ещё, в Боснии и Герцеговине… в общем, здесь всё примерно рядом находится. Больше нигде не был.

      — В прошлом августе летал в Грецию.

      — И как, понравилось?

      — Да.

       Антон мучительно вздыхает: Арсений к разговору не расположен, и непонятно: из-за усталости или ему в принципе неприятен сам факт того, что приходится разговаривать с ним. Антон старается больше не приставать, и оставшийся путь до старенького пикапа они идут в молчании.

       Арсений смотрит, как Антон щёлкает сигнализацией, и подходит к нему:
      — Давай чемодан в багажник закинем.

       В машине больше никого не видно, и Арсений спрашивает:
      — Ты сам поведёшь, что ли?

      — Да, — Антон стоит перед ним в растерянности.

      — И права у тебя есть?

      — Ну конечно. Я вожу не очень долго, но аккуратно, не ссы. Тем более трасса сейчас почти пустая, ничего с нами не случится. Получше многих водил из «Яндекс. Такси» буду.

       «Не ссы», — Арсений кривит губы. Ну что за выражение? Неужели нет более культурного эквивалента? Например, «не бойся» или «не беспокойся».

       Антон опускает торец багажника, и вместе они затаскивают тяжёлый чемодан наверх. Арсений идёт садиться на пассажирское сидение, а у Антона есть несколько минут, чтобы снова поднять торец и собрать мысли в кучу.

       Арсений наблюдает за Антоном в зеркало заднего вида. Тощий и нескладный, даже крышку с первого раза зафиксировать не может. И это чудо(вище) поведёт машину? Это ему доверили встретить Арсения? Что ж, если они слетят в кювет, то у отца будет хороший повод пожалеть об этой глупой затее сплавлять его к незнакомым людям на целый месяц.

       В машине играет какой-то рэп. Арсений понятия не имеет, что это за очередной исполнитель-однодневка с единственным хитом, но рифмы упругие и резко выстраиваются в единое целое. Вроде как даже со смыслом. Слева виднеется море, справа — холмы, посередине — серпантин, извивающийся подобно змее. Начинает немного укачивать. Хочется пить и спать.

      — Устал? — Антон смотрит исключительно на дорогу. Он внимателен и сосредоточен, и музыка не долбит по ушам, а просто играет на фоне. Так тихо, что слышно мерный гул двигателя.

       Арсений прислоняется лбом к стеклу. Ему хреново. Он хочет домой, а не сидеть сейчас с незнакомым человеком в машине, не заводить других знакомств с чужими людьми. Ему бы сейчас в родную кровать, потому что он по большей части домосед и если где-то с кем-то гуляет, то ночевать всегда возвращается домой. Ему поездка в Грецию далась легко: рядом были девочки и отец. Сколько бы он ни ныл, что папа слишком опекает его, но с ним как-то легче, чем совсем без него и без единого близкого человека рядом.

      — Угу, — бурчит Арсений.

      — Понимаю. Не переживай: бабушка с дедушкой у меня хорошие, и они не против того, чтобы ты у нас погостил. Никто тебе зла не желает.

      — А с чего ты взял, что я переживаю?

      — Не знаю. Мне показалось.

      — Сам знаешь, что надо делать, когда кажется, — Арсений отрывает взгляд от окна и смотрит на Антона. Тот по-прежнему сосредоточен на дороге и сжимает в руках руль.

      — А я не верующий. — Есть три темы, которые нельзя обсуждать в приличном обществе: религия, политика и здоровье. Бонусом ещё можно посчитать деньги. Точнее, считать чужие деньги как раз не стоит. Но у них тут из приличного общества только полтора человека, а потому Антон решает, что хуже не будет и спрашивает: — А ты?

       Арсений несколько секунд молчит: а оно ему зачем вообще, знать это? Но в итоге отвечает:
      — И я не верующий.

      — Здорово! В смысле, я ничего против религиозных людей не имею, но у нас уже вроде как есть что-то общее.

      — Оно появилось задолго до нашего знакомства, — фыркает Арсений.

       Антон молчит, пытаясь понять последнюю фразу: шутка или нет? А если нет, то что Арсений имеет в виду? Наконец, до него доходит:
      — Ты про наших родителей?

      — Не зря ты высокий, как жираф.

       Антон решает не обижаться. Ну мало ли, человек уставший, стресс и все дела… Он замолкает, и дальше их неловкую тишину пытается наполнить голос Макса Барских. Антон краснеет ушами и ненавидит себя за то, что включил именно тот плейлист, в котором собрано всё подряд: от песен Лазарева до пацанского рэпчика из две тысячи десятых годов. Антон щёлкает клавишей «next», почти с замиранием сердца ожидая, какая подлянка всплывёт на этот раз. Плохая. Очень плохая. Антон вырубает магнитолу совсем. Арсений усмехается почти беззвучно, но Антон всё равно краем глаза видит чуть дрогнувшие плечи. В тишине ехать ещё хуже.

       Мама — мудрая женщина! — всегда повторяет: ты не должен стыдиться того, что тебе нравится. Хочешь слушать Джастина Бибера — вперёд, малыш. Нравятся розовые свитшоты — дерзай! Любишь мальчиков — ладно, я приму это, только будь осторожен, ты же знаешь, как с этим в России дело обстоит. Да, пожалуй, в жизни Антона есть два самых главных достижения: поступление на бюджет в универ и выход из шкафа для мамы. Но это всё на словах замечательно, а на деле что? Стоит ли стыдиться того, что нравится, если это не нравится тому, кто нравится тебе? Хорошие философские дебри. Антон решил в них закопаться поглубже и перестать вести себя как идиот.

       К дому подъезжают как раз к тому моменту, когда солнце полностью погрузилось в море. Начало одиннадцатого. Антон решает не завозить машину в гараж, оставляет её во внутреннем дворе. Помогает Арсению вытащить чемодан, и вместе они заходят в дом.  

       На первом этаже уютно, горит желтоватый свет. Антон предлагает пока оставить чемодан в прихожей, и вместе они проходят в столовую. Бабушка с дедушкой сидят за столом, но, когда Антон с Арсением входят, они встают с мест.

       Бабушка Антона — приятная невысокая женщина с волнистыми чёрными (наверняка крашеными) волосами до плеч — выглядит прекрасно и улыбается мягко, с лёгким прищуром. Дедушка Антона крепкий и высокий мужчина, на его лице морщин побольше, и Арсений делает вывод, что он старше своей жены.

      — Здравствуйте.

      — Привет, — дедушка Антона пожимает Арсению протянутую руку. — Павел Кириллович.

      — Арсений, — Арсений кисло (или устало, кто его разберёт?) улыбается. Так, из вежливости приподнимает уголки губ. — Приятно познакомиться.

      — Эмма Викторовна, — бабушка Антона не пожимает ему руку, а сжимает ладонь между своих сухих и приятных пальцев. — Голодные? Чай с сэндвичами будете?

       Арсений неуверенно пожимает плечами и смотрит на Антона. Стесняется, но старается не подавать виду. Антон это видит и спасает положение:
      — Да всё нормально, бабуль. Я всё сделаю, вы идите отдыхайте. Мы справимся, ок?

      — Ну ладно. Я там чай травяной заварила, можете уже пить. Дед купил хамон сегодня. Ешьте всё, что найдёте. Ладно, дед, пойдём, не будем их смущать. Сегодня, — добавляет Эмма Викторовна и улыбается.

      — Хорошо!

      — И, Антош, — Павел Кириллович окликает внука уже на выходе из столовой.

      — Ау?

      — Завтра примерно к одиннадцати автобус подкатит. Подсобишь?

      — Без проблем, — кивает Антон.

       Столовая пустеет. Антон усаживает Арсения за широкий стол и щёлкает электрическим чайником на столешнице. Тут же ныряет в гарнитур за чашками, и, пока кипятится чайник, готовит им бутерброды. Сэндвичи он не очень любит: чем меньше хлеба — тем вкуснее. Это бабушка с дедушкой совсем оевропеились, а он по-русски всё сделает, как любит.

       Арсений помощь не предлагает: он смотрит, как Антон ловко управляется с хамоном и сыром, смазывает мягкий хлеб с хрустящей корочкой каким-то соусом и выставляет на стол тарелку с бутербродами.

      — Ты чай с сахаром пьёшь?

      — Нет.

      — Я тоже, — Антон разливает по чашкам чай. — Разбавлять?

      — Да.

       Антон достаёт из холодильника бутылку с водой и разбавляет кипяток. Бабушка этот напиток называет «ослиной мочой», но что бы она понимала! Между прочим, пить горячий чай (как из Ада) вредно: можно заработать рак желудка. Поэтому Антон пьёт только разбавленный и на возмущения бабули не реагирует.

       Ужинают в тишине, снаружи только стрекочут какие-то насекомые, а откуда-то сверху доносится шум работающего телевизора. Видимо, жилые комнаты все на втором этаже. Арсений не успел особо снаружи осмотреть дом, но понял, что первый этаж в основном занят кафе и прилегающей к нему территорией (судя по тому, что они проехали мимо забора с летней верандой, усыпанной небольшими столиками и скамейками).

       После ужина Антон помогает Арсению поднять чемодан на второй этаж, в свою комнату. Хотя теперь уже не только его, потому что они с дедушкой специально к приезду Арсения разобрали старую софу, много лет служившую подставкой под всякий хлам, и теперь ему минимум месяц придётся делить небольшую комнатку с другим человеком.

       Арсений от этого не в восторге (это видно по его ещё более скисшему лицу). Когда Антон подходит к шкафу и показывает Арсению несколько свободных полок, которые он может занять, Арсений вздыхает. От помощи разобрать чемодан отказывается, и в итоге Антон, чтобы не смущать гостя, смывается в душ (сегодня он просто король каламбуров), а когда возвращается в комнату, чемодан уже разобран и затолкан под софу с глаз долой. Антон показывает Арсению ванную и ложится отдыхать. Ещё есть время сесть Димке на уши и посплетничать об Арсении. Нужно же ему хоть с кем-то поделиться уже не совсем первым впечатлением?

       К полуночи они решают выключить напольный светильник, и комната гаснет вместе с лампой. Из окна веет прохладным морским воздухом (похоже, море совсем рядом, но в темноте Арсений, опять же, не разглядел, потому что особо не знал, куда смотреть). Шторы не задвинуты, и лёгкий прозрачный шифон рассеивает голубоватый лунный свет. Арсений долго лежит на боку, в пяти метрах от кровати Антона, и пытается понять, спит ли Антон. Постель под ним свежая и хрустящая, приятно пахнет химической лавандой.

       Вроде не так уж и плохо. Но домой всё равно очень хочется, на душе тоскливо, и написать девочкам возможности нет: он даже не узнал, есть ли здесь Wi-Fi. И эта тоска на целый месяц? Он, конечно, не идеальный сын, но не заслужил такого наказания.

       Домой, домой, домой. Подальше от говорливого Антона и его слишком доброжелательных родственников. В Москву, где воздух спёртый, улицы все знакомы и город продолжает гудеть даже ночью.

       Домой, домой, домой…

Продолжение читать тут

Arton Shipperson — AU по Ивановы-Ивановы

Тут будет тупой блог о нытье, ибо, камон, я в депрессии и не хочу ничего писать. Постараюсь без мата, чтобы глазёнки не кровоточили.

КАРОЧЕ. Последний стих (да, который про одиночество) — крик моей души. Мне надоело, что каждый раз, когда у меня начинается депрессивная движуха в мозгу, я сама себя вгоняю в одиночество. Так как я большой (очень большой) эгоист, то мне нужно внимание. Но, ахтунг… я не могу ничего сказать ни родным, ни друзьям, ни знакомым, потому что не хочу, чтобы они брали мои проблемы! Вот такая дилема однако.
Ещё мне кажется, что у меня одержимость шипперством и серийными маньками и убийцами. Объясню подробно, чтобы было что своим внукам потом читать:
Где-то годик назад (может меньше) читала статью про массовый расстрел в старшей школе “Колумбайн”. Тогда я была ошарашена: как могут два парня расстрелять своих однокашников, а потом совершить самовыпил из этой никчёмной жизни? Ну, как обычно у меня это бывает — почитали-забыли. Недавно завели с одним томбоем беседу у самоубийствах. И тут я вспомнила их — Эрика Харриса и Дилана Клиболда! Вовремя, так ведь? Но про этот инцидент я опять-таки забыла, но в подкорку мощно впечатался этот Колумбайн. Дальше — хлеще.
Обнаружила у себя биполярное расстройство (диагноз не окончательный, но указывает на него), так как во время очередного (какой уже раз за один-то месяц лета?)депресс-трипа я начала реветь, а потом гладить себя по плечам, приговаривая, чтобы я успокоилась. И знаете, подействовало. Но потом неожиданно началось вот что. Я вспомнила про Харриса и Клиболда и снова перечитала статью из Вики (обожаю статьи в Вики). Так вот, мне они показались… симпатичными; парни, которые совершили самоубийство в 1999. А если мне что-то нравится, то я пытаюсь нарыть как можно больше информации. Оказалось, что они совершили это из-за издевательств в школе. Тогда я вспомнила свой “ любимый и обожаемый” класс. Сейчас меня уже который день не отпускает мысль о массовом расстреле в собственной школе. А что? Отличный подарок на выпускной — пару пуль во лбу. Хочу убить почти всю свою параллель за то, что они не соответсвуют МОИМ стандартам. Почему Я должна ИМ что-то?
Надеюсь, сий пост не отобъёт у вас желание читать мои недостишки)
Искренне ваш, artonslashestetic

P. S. Вайны, конечно, что с Колумбайн, что с Диланом Руфом, что с семьёй Мэнсон, что с ТиДжи и прочими убийцаии и маньяками — это эстетично богично.

Целебные свойства аметиста, соответствия + значения —

Один камень, который всегда возглавляет мой список, — это аметист. Между прочим — если вы хотите проверить мой список 10 лучших кристаллов, которые нужно иметь, заходите сюда.

Давайте поговорим о целебных свойствах аметиста, соответствиях и значениях.

Это будет действительно исчерпывающий геологический и метафизический разговор о, вероятно, всех видах аметистов, о которых вы только можете подумать, о всех видах, о которых вы слышали, включая все, что я знаю об аметистах.

Вопрос дня:

Аметист был вашим первым кристаллом? Да или нет?

Пожалуйста, ответьте на это в комментариях внизу этой страницы.

Аметист

Аметист — действительно популярный минерал, потому что все мы любим красивый, яркий фиолетовый цвет, верно?

Для многих из нас это обычно наш самый первый кристалл или то, что привлекает нас в царство кристаллов.

Аметист — это просто пурпурная разновидность кварца.Ниже я объясню, чем он отличается от прозрачного кварца.

Духовное совершенствование

Аметист духовно укрепляет, это еще одна причина, по которой многие из нас любят его, и это фаворит. Кроме того, он защищает духовно, поэтому это свойство аметиста очень важно.

Если вам нужно быть или вы хотите быть духовно защищенным или физически защищенным по разным причинам, или вы просто хотите пройти сеанс исцеления или, возможно, медитацию и быть духовно защищенным, пока вы это делаете, то возьмите с собой аметист для Поездка.

Все дело в защите и божественной связи.

Чакр

Аметист тесно взаимодействует с чакрой третьего глаза и коронной чакрой. Все дело в успокаивающей энергии, поэтому она отлично подходит для спальни или лечебного пространства. Кроме того, он отлично помогает избавиться от зависимости. Это еще одно важное свойство или соответствие аметиста.

Он усиливает работу третьего глаза и тесно взаимодействует с гипофизом и шишковидной железой. Кроме того, это помогает вам глубже и легче соединиться со своим духовным «я», так что вам будет легче соединить вас с вашим высшим «я».Это обеспечивает более сильную связь с нашей духовной стороной.

Если вы чувствуете, что вам не хватает в этой области, поработайте с аметистом.

Внесите его в свою жизнь, просто надев его, или разместив в своем пространстве, или медитируя с ним, или проводя сеансы исцеления с ним, или создавая с ним кристаллическую решетку, потому что часто люди, когда они новички в кристаллах, и когда Я говорю: «Работайте с этим», они такие: «Что вы имеете в виду, работать с этим? Что это обозначает?» Это всего лишь несколько примеров.

Аметист усиливает и приглашает эту духовную энергию внутрь.

Мне нравится, что он действительно приглашает в эту энергию быть более духовным, но в то же время защищает, потому что часто мы забываем эту сторону вещей. У него есть то дополнительное преимущество, что он очень успокаивает, так что с ним, опять же, лучше всего работать во время медитации.

Кроме того, если вам нужно усилить силу воли, пытаясь освободиться от какой-либо зависимости, будь то пристрастие к социальным сетям или газировке, наркотикам, алкоголю или чему-то еще.

Или, если вы чувствуете, что что-то негативно влияет на вас или что мы считаем плохой привычкой, аметист — популярный камень, с которым можно работать, чтобы избавиться от этих привычек и, опять же, принести вам расслабляющую, успокаивающую энергию, пока вы работаете. на что.

Медитация

Теперь любой аметист помогает вам больше сосредоточиться на медитации и устранить или избавиться от этого обезьяньего ума во время медитации. Он не искоренит его полностью, но поможет. Как инструмент и поддержка.Вот что я чувствую кристаллами; союзник, инструмент, опора.

Все, что происходит во время медитации, и это должно происходить, но обычно цель медитации — очистить ваш разум и просто позволить этим мыслям вместо того, чтобы хвататься за них или заставлять их хвататься за вас и застревать в них и следующее, что вы знаете, вы все о мысли, а не о медитации.

Вместо этого вы позволяете этим мыслям просто улететь, как лист в реке, и позволяете своему мозгу принять преимущества того, что вы не думаете обо всех этих вещах или, по крайней мере, не думаете о них глубоко.

Аметист увлекается нашим электромагнитным полем, или некоторые из нас называют это нашей аурой, чтобы мы успокоились.

Мы вибрируем или становимся вибрационным соответствием его частоте, так что мы согласовываемся с ней.

В этом весь смысл работы с кристаллами, в том, чтобы стать вибрационным спичкой… чтобы выровняться с их частотой колебаний.

Конечно, это происходит с любым из кристаллов, с которыми мы работаем, но если вы ищете соответствия, о которых я только что говорил, и вы хотите стать вибрационным парнем, работая с аметистом, то внесите это в свой электромагнитный поле.

Некоторые говорят, что он простирается бесконечно, но наиболее сильно он простирается в радиусе четырех футов. Итак, если вы хотите использовать руки и полностью их вытягивать, то представьте, что ваше электромагнитное поле так распространяется вокруг вашего тела во всех направлениях, у вас здесь самый сильный радиус.

Геология аметиста

Давайте поговорим немного о геологии и идентификации различных типов аметиста.

Многие люди спрашивают меня, как отличить подделку аметиста от подлинника.

Да, аметист можно подделать. Я собираюсь дать вам много базовой геологической информации, чтобы помочь вам разобраться в этом, но если вы действительно хотите вникнуть и хотите узнать больше об идентификации ваших кристаллов, я не могу дать вам все это. здесь. Я очень рекомендую свой факультатив, Crystal Savvy. Я действительно занимаюсь идентификацией кристаллов внутри, так что вы узнаете, как дать себе силы сделать это для себя.

Откуда больше всего аметиста?

Аметист поступает от многих местных жителей вокруг Мама-Земля, что делает его действительно более доступным кристаллом, который с меньшей вероятностью будет подделан из-за его широкой доступности.

Практически нет причин подделывать аметист. Да, некоторые люди притворяются, но я не считаю это широко распространенной проблемой.

Самыми популярными местными жителями аметиста являются разные части США, Мексика, Канада, Бразилия и Уругвай.

Огромное количество аметиста в Бразилии и Уругвае содержится в базальтовых впадинах или пустотах. Вот эти странные пустоты … может быть, там был воздушный карман, и в нем и в трещинах вырос аметист. Вы можете себе это представить?

Я помню, как в фильме «Ядро» была сцена, прямо в мертвой середине этого DVD… Я помню это, потому что раньше я преподавал это на уроках естествознания и быстро переходил к этому разделу DVD… они уходят под землю.Это выдумка. Никто этого не делал, но они уходят в глубокую пропасть или пустоту базальтового потока. Он просто заполнен кристаллами аметиста, гигантская огромная пустота, и они входят, и это так круто.

Значит, есть огромные месторождения в Южной Америке, а также в Африке. Там достаточно материала, чтобы цена аметиста оставалась доступной, поэтому вероятность его подделки меньше.

Тем не менее, я видел некоторые глубоко окрашенные … Мне жаль, на мой взгляд, отвратительный аметист, что вы просто потираете его пальцами с обратной стороны, и краска отрывается в ваших руках.Этот краситель очень быстро растворяется.

Мне еще предстоит выяснить, что это за краситель. Думаю, я слышал, что это пищевой краситель или краситель для одежды, который они используют на некоторых жеодах, молочно-кварцевых жеодах или что-то в этом роде. Он находится на обратной стороне матрицы, и он просто трется о все и исчезает очень, очень быстро.

Как и весь кварц, твердость аметиста равна семи по шкале Мооса. Весь кварц — семерка, поэтому относительно твердый. Он не самый твердый, как алмаз, но он поцарапает предметы, если вы, например, проведете им по стеклу.

Откуда взялся фиолетовый цвет?

Это происходит из-за следовых количеств включений железа в кварце.

Вы можете так не думать… потому что, если вы думаете о ржавом железе, оно ржавого цвета, но цвет аметиста действительно исходит от железа. Его очень мало. Это все, что нужно.

Тогда есть еще один необходимый компонент; у вас есть следы железа в кварце и интенсивное излучение, в частности, гамма-лучи от источников излучения, таких как радиоактивные элементы в земле, которые находятся во вмещающей породе.

FYI : великолепный фиолетовый цвет разрушается при температуре выше 752 ° F (400 ° C). Фактически, производители печеного цитрина используют это в своих интересах!

Первый шаг к обретению аметистом пурпурного цвета, это серия шагов, которые начинаются во время роста кристалла, в самом начале, когда он только начинает расти и собирает следы железа. Затем после начала кристаллизации гамма-лучи начинают облучать железо, и «вуаля!»; вы получите фиолетовый цвет.

Самый интенсивный пурпурный цвет обычно виден на вершине, в острие.

Еще есть действительно глубокий уругвайский аметист. Это как 50 оттенков фиолетового! Существует широкий выбор фиолетовых цветов.

Виды аметиста

Теперь давайте поговорим о различных типах аметиста.

Geodes

Жеода будет представлять собой меньшую полость, или каверну, или пустоту, заполненную кристаллами. Это называется жеода.Если он плоский, это действительно не жеода, и позвольте мне понять, почему это так. Вероятно, он был вырезан из большой жеоды. Большие жеоды также известны как соборы. Их называют соборами, потому что они похожи на большие шпили собора, и их часто разрезают пополам и разрезают так, чтобы отображались кристаллы внутри.

Так вот, если кристаллы внутри действительно маленькие, очень маленькие, то это называется друзами. Многие называют это друзьями. Правильный геологический термин — друзы. Буква «E» в конце молчит, но некоторые люди … многие люди сейчас называют это druzy, так что это просто стало частью общей номенклатуры, так что мы идем с этим, верно?

Высокие аметистовые жеоды, как я использую в моем священном пространстве, отлично подходят для жилых помещений, потому что они большие и могут излучать много энергии.Большие жеоды прекрасно подходят для того, чтобы излучать большое количество энергии в пространство и действительно заставлять окружающую среду чувствовать себя хорошо.

Но будьте готовы, они дорогие. Чем они больше, тем они дороже. Я имею в виду, что они реже встречаются большими, и их доставка тоже обходится дорого.

Вера Крус Аметист

Аметист Вера Крус. Они очень-очень светлые и имеют отличную четкость.

Вера Крус Аметист известен тем, что является идеальным проявителем третьего глаза, если вы хотите развить свою чакру третьего глаза.

Они помогают индуцировать тета-мозговые волны, которые имеют более высокую амплитуду и более низкую частоту, чем мозговые волны альфа или бета.

Beta — это то, чем мы занимаемся постоянно. Это мозговая волна, в которой я нахожусь прямо сейчас, вы, вероятно, прямо сейчас находитесь в ней. Если вы находитесь в более расслабленном состоянии, вы переходите в альфа-канал; но тета — это более высокая амплитуда, но более низкая частота.

Когда вы находитесь в состоянии мечты, это часто состояние тета-волны мозга.

Это то состояние души, в которое вы входите, когда принимаете душ и загружаете эти прекрасные идеи, или, может быть, когда вы едете за рулем или идете пешком, вы попадаете в очень позитивное психическое состояние.

Когда вы находитесь в тех местах и ​​вы что-то не в себе, или когда вы мечтаете, и вы входите в это позитивное психическое состояние, вы можете загрузить эти действительно потрясающие идеи. Это состояние тета-волны мозга. Если вы хотите больше оставаться в этом состоянии, вам подойдет аметист Вера Круз.

Помогает разбудить и как бы проткнуть шишковидную железу, как бы разбудить ее.

Раньше, по моему опыту, это был кристалл для успокоения ума и отличный камень для работы во время медитации, чтобы избавиться от этого обезьяньего ума; однако, с недавними сдвигами космической энергии (я недавно говорил об этом в другом сообщении в блоге), похоже, что это уже не так.

На мой взгляд, аметист Веры Круз дает возможность большему потоку идей, поэтому больше тета-состояния мозговых волн, а не столько успокаиванию ума; но если я ищу этот поток идей, даже во время медитации, то аметист Вера Крус — мой лучший выбор.

Может быть, это потому, что амплитуда в самом кристалле теперь немного выше из-за этих сдвигов космической энергии. Я не знаю. У меня нет ответа, но это то, что я заметил и отметил с другими.

Считаете ли вы, что это правда для вас? Дайте знать в комментариях.Я хотел бы знать. Однако я много спрашивал, и, похоже, это так для большинства из нас.

Уругвай Аметист

Уругвайский аметист имеет характерное виноградное желе глубокого, глубокого, глубокого, темного цвета. Иногда даже выглядит черным. Это та же энергия, что и у других аметистов, но более интенсивная. Для тех, кто спрашивает, имеет ли значение интенсивность цвета, в этом случае я бы сказал да, небольшая разница.

Мне очень нравится энергия уругвайского аметиста.У него действительно глубокий темно-фиолетовый цвет, очень яркий, очень насыщенный. Когда дело доходит до жеода, я считаю, что его энергия намного более эффективна из-за глубоко окрашенного уругвайского разнообразия.

Спирит Кварц

Кварц Spirit также известен как кактусовый кварц. Если вы хотите избавиться от ОКР, обсессивно-компульсивного расстройства, вам стоит поработать с этим.

Также из-за страха в целом, потому что ОКР — это симптом страха, верно?

Если вы хотите соединиться со своим Высшим Я, а также избавиться от страхов, очистить путь от всего, что может возникнуть на вашем пути к повышению уровня себя, и соединиться со своим Высшим Я, работайте с духовным кварцем или кактусом. кварц.

Он также отлично подходит для очищения, защиты и духовного развития, как и любой аметист.

Супер Семь

Многие из вас спрашивали о супер семерке. Ну, супер-семерка на самом деле не разновидность аметиста. Люди думают, что это потому, что он имеет общий цвет аметиста.

На самом деле это семь разных минералов, соединенных в один камень. Семь минералов; аметист, какоксенит, прозрачный кварц, гетит, рутил, дымчатый кварц и лепидокрокит.Это не аметист. Однако он включает в себя аметист вместе с шестью другими минералами, поэтому я не собираюсь здесь углубляться в супер-семь.

Аметрин

Теперь поговорим об аметрине. Аметрин имеет оттенок чая со льдом, может быть, немного апельсина. Аметрин найти непросто. Он сочетает в себе энергию аметиста и цитрина, натурального цитрина.

Отлично подходит, если вам нужна помощь в принятии решений.

Аметрин также отлично подходит для того, чтобы просто очистить разум.Это не только хорошо во время медитации, но и для того, чтобы принять ясное, правильное решение, вы хотите очистить свой ум, верно?

Если вы хотите очистить и очистить свой дух, аметрин отлично подходит для этого, но я всегда подхожу к нему, когда нужно принять какое-либо решение.

Шеврон Аметист

Всегда есть V-образный узор, белый полосатый узор в шевроне аметиста.

Чередует аметист и молочный кварц. Вот что это за V-образная форма.Буква «V» изготовлена ​​из молочного кварца.

Это демонстрирует действительно интенсивное цветовое зонирование, которое очевидно во многих различных типах аметиста.

Цветовое зонирование, эта V-образная форма, выражает шестиугольную сакральную геометрию кристалла, потому что это шестигранный кристалл. Все кварцы есть. У него есть основная шестиугольная сакральная геометрия, поэтому цветовое зонирование, очень интенсивное цветовое зонирование пурпурного, а затем и молочного кварца, выражает присущую ему форму шестиугольника или сакральную геометрию внутри кристалла.

Все они обладают теми же метафизическими свойствами, что и обычный аметист, но вы знаете, я всегда говорю, когда я даю вам эти значения и соответствия, что вам действительно нужно поэкспериментировать с ними самостоятельно и посмотреть, что они вам преподносят.

Для вас, возможно, шевронный аметист сильно отличается от обычного аметистового жеода. Вам действительно нужно поэкспериментировать и попробовать на себе. Работай сам, ладно?

Я знаю, что многие из нас просто хотят получить ответ откуда-то еще и просто согласиться с этим, но я не могу не подчеркнуть, что вы действительно хотите сделать это для себя, а не полагаться на книги и курсы, даже если это мой курс.

Вы хотите сделать работу на себя и посмотреть, как она работает с вами лично, потому что все мы индивидуальны, все мы немного разные, и все мы привносим разные оттенки в работу, которую мы делаем.

Брандберг Аметист

Брандбергс; Я покажу вам несколько примеров в видео. В нем какая-то очень светлая окраска, очень-очень светлая. Чередование зон обычно дымчатого кварца с аметистом.

Другой пример более глубокого цвета.Часто есть фантомы, поэтому вы видите цветовое зонирование, фантомы, точки внутри. Это показывает прерывистый рост, поэтому кристаллы немного замедляются. Окраска, будь то дымчатый кварц или аметист, как бы скопилась здесь, а затем снова начала расти.

Фантомы очень распространены для Брандбергов. Энгидро пузырьки воды также очень распространены для Брандбергов.

Брандбергов имеют некоторые общие характеристики. Есть много характеристик кристаллообразования.Например, окна, фантомы, пузыри enhydro, временные ссылки, то, что мы называем S-гранями. Обо всем этом я говорю на факультативе класса Crystal Formations.

Они очень прозрачные и прозрачные.

кристаллов Брандберга известны как ваши мастера-целители. Они могут помочь избавиться от беспокойства и сильной зависимости.

Если вы чувствуете себя энергетически истощенным, Брандберг — ваш кристалл для этого. Кроме того, разбитое сердце. Страдающим от разбитого сердца, которое, я уверен, у всех нас в тот или иной момент было, кристаллы Брандберга отлично подходят для этого.

И это Брандберг, а не Бранденберг. Я видел это с ошибками даже в некоторых хрустальных книгах. Брандберг назван в честь горы, откуда он происходит в Намибии.

Уход за аметистом

Цвет многих глубоко пигментированных кристаллов, таких как аметист, рискует потускнеть под воздействием прямых солнечных лучей или яркого освещения дисплея, особенно если вы демонстрируете свои кристаллы в ультрафиолетовом свете в течение длительного периода времени.

От этого аметист может поблекнуть.

Чтобы заметить выцветание, может потребоваться от пары месяцев до нескольких лет, но это действительно происходит. Вот запись в блоге, которую я написал о том, как выцветание влияет на энергию вашего кристалла.

Похоже, что именно ультрафиолетовый свет является причиной выцветания коллекционеров. Это может быть и естественный ультрафиолетовый свет от солнца, или искусственный ультрафиолетовый свет, или галогенные лампы, если вы используете галогенные лампы. Это еще один виновник.

Вы хотите, чтобы ваши глубоко пигментированные кристаллы находились вдали от источников УФ-излучения, поэтому держите их подальше от подоконника.Держите его подальше от солнца. Чем ярче свет, тем быстрее он гаснет наши кристаллы, поэтому солнечный свет и галогены — хуже всего.

Кроме того, я заметил, что некоторые кристаллы блекнут легче, чем другие.

Брандберги легко выцветают. У меня есть один, который я храню в хрустальном шкафу для экспонатов, и раньше я очень легко видел фантом. Теперь я его почти не вижу, поэтому заметил, что Брандберги блекнут легче, чем другие мои аметисты.

Длительное нагревание на низком уровне, например, на солнце, превращает аметист в практически бесцветный кварц.А быстрый нагрев, как в духовке, превратит его в цитрин. По сути, вы хотите следить за солнечным светом, ультрафиолетовым излучением и всем остальным.

Некоторые коллекционеры идут до того, что держат их в темноте, кладут в небольшой чемодан, накрывают тканью и все время держат вдали от света, если это особенный предмет.

Некоторые аметисты тускнеют, как я уже сказал, действительно, очень быстро, а некоторые очень медленно. Это зависит от степени окисления железа.

Помните, я сказал, что там были следы железа? Эти маленькие молекулы железа известны нам как ионы. Это зависит от количества электронов. Это зависит от степени окисления иона железа, который конкретно содержится в этом аметисте, но вы не можете сказать, какой тип иона железа есть в аметисте, прежде чем его купите, верно? Это становится действительно пьянящим, а я до сих пор не понял этого. Я просто думаю, что у Брандберга есть особый вид иона, который более нестабилен, что позволяет ему легче исчезать.

Облученный кварц более склонен к выцветанию. Неважно, является ли облучение естественным или синтетическим. (Например, розовый кварц. Не розовый кварц. Я говорил об этом в своем блоге о розовом кварце. Это еще один вопрос, который исчезает очень, очень быстро).

Фиолетовый цвет аметиста вызван облучением, поэтому он уязвим. Кроме того, дымчатый кварц, образовавшийся в результате синтетического облучения, — это еще один кристалл, который действительно, очень быстро тускнеет… но это уже другая тема.

Так что будьте осторожны, оставляя кристаллы в саду или на подоконнике. Я знаю, что от некоторых учеников, которые все время оставляют свой аметист в саду, он не поблек. Опять же, это зависит от этого иона железа.

Я до сих пор не знаю, как определить, какой в ​​нем ион железа. Так что, я бы сказал, будьте осторожны. Даже яркий солнечный свет за окном в вашей гостиной, если он достигнет ваших кристаллов, может нанести некоторый ущерб.

Не держите их на подоконниках.Оконное стекло действительно отфильтровывает некоторые ультрафиолетовые компоненты, но я рекомендую вам не допускать попадания прямых солнечных лучей на кристаллы. Это верно для всех разновидностей кварца яркого цвета, таких как дымчатый кварц, цитрин, розовый кварц, а не розовый кварц.

Кто-то спросил меня, могут ли светодиодные лампы повредить наши кристаллы. Я не собираюсь говорить: «Ни за что, ни как», но это не подтверждается наукой. Поэтому на данный момент я отвечаю «нет». Светодиодные лампы не должны влиять на молекулы, если вы не приобрели специальные ультрафиолетовые светодиодные лампы, поэтому мы хотим уберечь их от воздействия ультрафиолета и аметиста.

Влияет ли темный или светлый аметист на энергетическую мощь кристалла?

Я не чувствую, что интенсивность цвета обычно имеет какое-либо отношение к энергии аметиста, за исключением того уругвайского аметиста. Мне кажется, он немного более насыщенный, чем обычный аметист. Посмотрите на аметист Вера Крус или Брандберги, они могут быть очень легкими, но они довольно мощными.

Поэтому обычно я не думаю, что интенсивность цвета имеет какое-либо отношение к этому.

Так скажи мне … Аметист был твоим первым кристаллом? Поделитесь своим ответом в комментариях ниже.

Хрустальные благословения,

Гибискус Луна

П.С. Вы можете прочитать о лечебных свойствах розового кварца здесь или о целебных свойствах цитрина здесь.

Случайный Патриот? — Общество Массачусетса

Чарльз Джеймс Фокс, Карл Артон Хикель, 1774 г.

Генри Дж. Фогтл,
Канцлер Техасского общества SAR
SAR Magazine
Зима 2017.111, №3

Считается, что Уинстон Черчилль сказал, что «историю пишут победители», и история американской революции не исключение. С чисто американской точки зрения мы узнаем о событиях из Закона о гербовых марках, Бостонской бойне и защиты британских солдат Джоном Адамсом, Вашингтона в Вэлли-Фордж и помощи Франции и Испании в обеспечении независимости. Когда-то во время нашего обучения, кажется, было указано, что американцы были группой выскочки, взявшей на себя величайшую власть в то время.Это заставляет задуматься, была ли поддержка американскому делу в метрополии?

«… Он стоил целого континента». В 1775 году Чарльз Джеймс Фокс произнес эти слова в зале палаты общин. Член парламента, виг и откровенный критик правительства лорда Норта, остается вопрос: был ли Фокс сторонником независимости Америки? Мог ли он, с точки зрения Сынов американской революции, считаться патриотом?

Наследник мелкой дворянской семьи, Фокс сегодня известен как своим образом жизни, так и своими политическими взглядами.Тем не менее, его действия во время и сразу после Американской революции и его отношения с ее лидерами, похоже, указывают на его приверженность делу независимости. Известно, что во время революции он переписывался с Бенджамином Франклином и Джоном Адамсом. Возникает вопрос: активно ли он поддерживал независимость Америки или это было просто политическое решение, которое он принял?

Фокс родился 24 января 1749 года и был вторым выжившим сыном Генри Фокса, первого барона Голландии. В соответствии с положением своей семьи, Фокс учился в Итоне и начал свое обучение в Херевит-колледже Оксфордского университета в 1764 году.Фокс покинул колледж в 1766 году, чтобы отправиться на континент со своими родителями, двумя братьями и невесткой. ¹

Вернувшись с континента, Фокс занялся грузинской политикой. В 1768 году, когда ему было 19 лет, семейные узы Фокса позволили ему легко получить место в палате общин в качестве вига. Как и положено его связям, он быстро продвинулся в верхние слои палаты общин. Однако так же быстро, как он поднялся, он отдалился от партийного руководства. В январе 1770 года руководство палатой общин перешло от чатамской фракции вигов, возглавляемой сначала Уильямом Питтом Старшим, а затем Августом Графтоном, к так называемому правительству тори ² под руководством Норта.В это время Фокс начал занимать позиции, расходящиеся с руководством своей партии и парламента. Тем не менее он получил два министерских назначения. Первое назначение Фокса было в Адмиралтейском совете в 1770 году, и он занимал эту должность до тех пор, пока не поссорился с Норт. ³ В 1773 году Фокс был включен в Совет Казначейства. ⁴ Оба эти назначения были бы довольно необычными для младшего члена парламента, если бы не семейные узы Фокса.Очевидно, Фокс не воспринял эти назначения всерьез — то, что считалось бесцеремонным отношением к этим назначениям, было отмечено в суде.

К 1774 году Фокс попал под влияние Эдмунда Берка, лидера фракции вигов Рокингема. Это ознаменовало его отделение от основных вигов под руководством Питта-старшего. Младший брат Фокса, Генри, выбрал военную карьеру и был отправлен лейтенантом в Бостон с 38-м пехотным полком. Несмотря на это, Фокс открыто высказывался по поводу поведения северного правительства в американских делах.Критика Фокса Американской революции касалась как истоков войны, так и ее поведения. Цитата, в которой он полагает, что действия Норта стоили целого континента, была сделана в ответ на невыносимые акты. ⁵

По мере того, как британские попытки подавить Американскую революцию прогрессировали, Норт представил 6 февраля 1777 года законопроект, уполномочивающий правительство «охранять или задерживать лиц, обвиняемых или подозреваемых в преступлении государственной измены, совершенном в Северной Америке, или в открытом море, или преступление пиратства.«Содержание этого законопроекта включало приостановление действия процедуры habeas corpus. Обращаясь к этому законопроекту во втором чтении, Фокс был категорически против него. Он опасался не того, что это еще больше подстегнет колонии, а того, что его применение может быть распространено на Британские острова. Законопроект, по мнению Фокса, имел два серьезных недостатка. Первым было право короны арестовать человека по простому подозрению в причастности к действиям, которые могли быть восприняты как пособничество и подстрекательство «американских повстанцев».Другой одиозный аспект законопроекта заключался в том, что он отменял право на хабеас корпус. Критикуя законопроект, Фокс заявил:

Предположим, например, что у меня был старый школьный товарищ или близкий друг: мне, скорее всего, следовало бы поспевать за ним. переписка; и, когда он писал ему, должен был сказать ему, «что виги и те, кто были друзьями революции, теперь рассматривались как враждебные личности; ибо это время, когда предпринимаются большие шаги, чтобы уничтожить свободы не только Америки, но также и этой страны.’Был бы такой абзац, как это дает хорошие основания для подозрений? ⁶

Законопроект был принят Палатой общин во втором чтении 196-43 гг. ⁷ В своем возражении, похоже, Фокс меньше думал о влиянии законопроекта на Америку и больше думал о том, что он представляет собой пагубную угрозу гражданским свободам в Англии.

Вверху: бюст Чарльза Джеймса Фокса на постаменте, Чертси, Великобритания; наверху вертикальный анатомический разрез пополам Чарльза Джеймса Фокса, одна половина которого одет как француз, а другая половина — англичанин.[Цветной офорт У. Дента, 1793 г.]

Почти год спустя, в феврале 1778 года, антивоенная позиция Фокса обострилась из-за его предложения «больше не высылать из королевства старый корпус ⁸ ». ⁹ Делая это предложение, которое было отклонено, Фокс рассказал историю британских ошибок, совершенных как правительством, так и на поле боя. Его точка зрения, которая, возможно, была упущена его товарищами по палате общин, заключалась в том, что до этого момента революция была серией политических просчетов правительства и военных ошибок. ¹⁰ Смог ли Фокс увидеть, что война становится безнадежным делом для короны? Другое поведение Фокса предполагает, что он мог так думать.

В апреле 1778 года Томас Поуис предложил расширить полномочия мирных комиссаров, которые в то время состояли из лорда Хау и его брата генерала Хоу; Фредерик Ховард, граф Карлайл; Уильям Иден; и Джордж Джонстон в их отношениях с американцами. Резолюция Поуиса заключалась в том, чтобы позволить уполномоченным иметь полномочия «объявить американцев абсолютно и навсегда [sic] независимыми. ¹¹ Замечания Фокса способствовали признанию американской «независимости», как он это сформулировал.

Совершенно очевидно, что к признанию независимости имелся скрытый мотив. Фокс отметил, что отношения между Францией и Америкой были существенными, с торговым договором и признанием независимости Америки французами, и что существует возможность участия Испании в революции. Он также отметил, что цена войны возрастает и что «зависимость Америки от какой-либо части страны, кроме министра и его иждивенцев, является весьма незначительным вопросом.Помимо непосредственных экономических и военных последствий, Фокс видел, что признание независимости может способствовать развитию торговли между Великобританией и Америкой, и что Британия «вероятно, должна обеспечить большую долю торговли американцев». . . . » ¹² Он также предположил, что независимость Америки [не] так скоро возрастет. . . к морскому превосходству. У американцев не могло быть никаких побуждений к охоте за территорией за границей, когда то, чем они тихо владели, было бы больше, чем они могли бы занять и возделывать.Они обнаружат, что преимущества завоеваний не равны преимуществам земледелия; и, помня, что человек от природы имел склонность к обладанию земельной собственностью, они сочли бы невозможным в стране, где земля должна быть получена даром, распространять дух мануфактуры и торговли. Каждый американец, более или менее, стал бы земледельцем и плантатором, и страна могла бы в какой-то будущий и отдаленный период стать Аркадией, но никогда не могла быть Британией всего мира. ¹³

Как и в случае с другими усилиями, которые поддерживал Фокс, этот законопроект также умер в Палате общин, в данном случае из-за того, что предложение было бесславно внесено на рассмотрение. Однако похоже, что Фокс двигался от настройки правительства к полной поддержке независимости Америки. По мере того как война продолжалась, Фокс продолжал противодействовать ведению войны Норт. Он поддержал реакцию оппозиции на выступления правительства и сделал некоторые из них сам. Он напал на членов правительства даже до такой степени, что предложил отстранить графа Сэндвича с поста первого лорда Адмиралтейства в 1779 году. ¹⁴ Однако политическая судьба Фокса менялась по мере ослабления власти Норта.

В мае 1781 года Фокс ответил на законопроект Дэвида Хартли ¹⁵ о восстановлении мира с Америкой. Как и в случае с его предыдущими начинаниями, комментарии Фокса по поводу законопроекта, по-видимому, указывают на глубокое понимание дихотомии, существовавшей в конфликте между Великобританией и Соединенными Штатами. ¹⁶ Когда лорд Норт окончательно ушел с поста премьер-министра в 1782 году, Фокс стал министром иностранных дел в администрации Чарльза Уотсона-Вентворта, второго маркиза Рокингема.Это правительство просуществовало недолго, всего 14 недель, но примечательно тем, что Рокингем признал независимость Америки.

После смерти Рокингема 1 июля 1782 года Фокс покинул правительство, отказавшись работать в администрации Шелбурна. В конце концов он сформировал коалицию с лордом Нортом, который пришел к власти 2 апреля 1783 года. Фокс снова стал министром иностранных дел. Во время второго пребывания Фокса на посту министра иностранных дел был заключен Парижский договор и признана независимость Америки.

Сторонним наблюдателям казалось, что Фокс менее чем поддерживает абсолютное признание независимости. В письме Дэвиду Хартли в сентябре 1783 года, ¹⁷ Бенджамин Франклин убеждал его проконсультировать Фокса по поводу его «ошибочных представлений об американском народе». Франклин продолжил: Вы слишком долго обманывали себя, пытаясь извлечь выгоду из нашего маленького недовольства. Мы более просвещенный народ в отношении наших политических интересов, чем, возможно, любой другой под небесами.Каждый среди нас читает: и так легко в своих обстоятельствах, что находит досуг для разговоров о совершенствовании и для получения информации. Наши внутренние недоразумения, когда они у нас есть, незначительны, хотя ваши микроскопические газеты чудовищно раздувают их. ¹⁸

Такой упрек мог бы привести к саботажу ратификации договора, если бы он не был заключен, однако из того, что Франклин подчеркивал путь от Декларации независимости к Парижскому договору, могло бы показаться, что Соединенные Штаты являются «свободным суверенным и независимым государством». независимых государств » ¹⁹ был призван успокоить любые остаточные мысли об американской зависимости от Великобритании.Мнение Франклина о том, что Фокс или другие английские политики могут по-прежнему питать идею о том, что штаты могут попытаться воссоединиться с метрополией или могут быть захвачены заново, подчеркивает, что он подозревал, что Фокс вынашивал некую концепцию, которая могла бы, если не в конечном итоге, восстановить британский суверенитет над страной. Америка позволяет Великобритании осуществлять значительный контроль над американской экономикой.

Взгляды Фокса на американскую революцию должны фильтроваться через его политические пристрастия. Трудно установить был ли он в качестве оппонента Севера мотивом политической вражды или либеральными взглядами.Тем не менее, как член парламента, Фокс мог выражать мнения, которые могли быть восприняты как антиправительственные, если не откровенно предательские. Но меркантилистская политика 18 века явно окрашивала его мнение о независимой Америке. Принимая все это во внимание, Фокса лучше всего рассматривать как сторонника независимости Америки или, возможно, случайного патриота.

Сноски

1. Речи Чарльза Джеймса Фокса («Речи»), стр. 1.
2. Хотя при Уильяме Питте Младшем она возродилась как партия, в это время традиционная партия тори прекратила свое существование, и этот термин применялся как «недружественный эпитет для политиков, тесно связанных с Георгом III.»Википедия», «Тори».
3. Выступления, стр. 1
4. Там же.
5. Это были Закон о Бостонском порте (закрытие порта Бостона до тех пор, пока Ост-Индская компания не возместит потерянный чай), Закон о правительстве Массачусетса (предусматривающий все правительственные назначения короля или губернатора и ограничение городских собраний до одного раза в год), Закон об отправлении правосудия (дающий короне право переносить судебные процессы в другие колонии или в Великобританию), Закон о расквартировании (предоставляющий широкие полномочия для размещения британских войск) и Закон Квебека (расширяющий границы Квебека на Северо-Западные территории) и предоставление бесплатного исповедания католицизма).
6. Выступления, стр. 13
7. Выступления, стр. 13.
8. «Старый корпус» — это линейные британские пехотные полки, имевшие королевские значки до принятия двухцветного оружия. система, состоящая из королевского флага и полкового флага в 1751 году. Архив цветов. Нога Его Величества.
9. Речи, стр. 13–21.
10. Речи, стр. 13–21.
11. Выступления, стр. 22
12. Выступления, стр. 22.
13. Речи, стр. 23-24.
14. Речи, стр. 32–38.
15. Член парламента от реформы, который станет представителем Соединенного Королевства на переговорах по договору.
16. Речи, стр. 84-93.
17. Письмо датировано 6 сентября 1783 года, через три дня после подписания Парижского мирного договора.
18. Работы Бенджамина Франклина, Vol. 10, стр. 1.
19. Парижский договор, статья 1 в Общих статутах.

Цитированных работ

• Речи Чарльза Джеймса Фокса, 3-е издание. Лондон: Aylott & Co., 1853. Печать.
• Архив цветов. Нога Его Величества. 2012. Интернет. 15 апреля 2013 г. Питерс, Ричард (ред.). Общественный устав в целом, т. 8: Договоры.
• Бостон: Little, Brown & Co., 1867. Печать.
• Спаркс, Джаред (ред.). Работы Бенджамина Франклина, т. 10. Лондон: Бенджамин Франклин Стивенс, 1882. Печать.
• Тори (британская политическая партия). Википедия. 5 апреля 2013 г. Web. 15 апреля 2013 г.

Исследование группы клинических испытаний СПИДа A5260s

AIDS.Авторская рукопись; доступно в PMC 2016, 10 сентября.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC4571277

NIHMSID: NIHMS706062

, ^a , ^b , ^c , ^d , ^{d c} , ^a , ^g , ^e , ^c , ^f и ^g

Джеймс Х. Стейн

^a Школа медицины и общественного здравоохранения Университета Висконсина, Мэдисон, Висконсин

Хизер Дж.Рибаудо

^b Гарвардская школа общественного здравоохранения, Бостон, Массачусетс

Ховард Н. Ходис

^c Медицинская школа Кека, Университет Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, Калифорния

Тодд Т. Браун

^d Школа медицины Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд

Туи Тьен Т. Тран

^b Гарвардская школа общественного здравоохранения, Бостон, Массачусетс

Минчжу Ян

^c Школа медицины Кека, Университет Южной Калифорнии , Лос-Анджелес, Калифорния

Элизабет Лауэр Броделл

^a Школа медицины и общественного здравоохранения Висконсинского университета, Мэдисон, Висконсин

Теодор Келесидис

^g Школа медицины Дэвида Геффена Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Лос-Анджелес, Калифорния, США.

Грейс А. МакКомси

^e Медицинская школа Кейса, Кливленд, Огайо

Майкл П. Дьюб

^c Медицинская школа Кека, Университет Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, Калифорния

Роберт Л. Мерфи

^f Медицинская школа Файнберга, Северо-Западный университет, Чикаго, Иллинойс

Джудит С. Карриер

^g Медицинская школа Дэвида Геффена, Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе, Лос-Анджелес, Калифорния, США.

^a Школа медицины и общественного здравоохранения Университета Висконсина, Мэдисон, Висконсин

^b Гарвардская школа общественного здравоохранения, Бостон, Массачусетс

^c Школа медицины Кека, Университет Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, Калифорния

^d Школа медицины Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд

^e Медицинская школа Case, Кливленд, Огайо

^f Школа медицины Файнберга, Северо-Западный университет, Чикаго, Иллинойс

^{g g g Школа медицины Дэвида Геффена, Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе, Лос-Анджелес, Калифорния, США.}

Переписка с Джеймсом Х. Стейном, доктором медицины, Школа медицины и общественного здравоохранения Университета Висконсина, 600 Highland Avenue, Room h5 / 520 CSC (MC 3248), Madison, WI 53792, США. Тел .: +1 608 265 4188; факс: +1 608 263 0405; ude.csiw.enicidem@shj. Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна по адресу AIDS

. Эта статья была исправлена. См. Исправление в томе 30 на стр. 337.

См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Objective

В этой статье сравнивается влияние начала трех современных схем антиретровирусной терапии (АРТ) на прогрессирование толщины интима-медиа сонной артерии в течение 3 лет.

Дизайн

Рандомизированное клиническое исследование.

Установка

Мультицентр (26 учреждений).

Пациенты

ВИЧ-инфицированных, не получавших АРТ ( n = 328) без известных сердечно-сосудистых заболеваний или сахарного диабета.

Вмешательство

Случайное назначение тенофовира / эмтрицитабина вместе с атазанавиром / ритонавиром (ATV / r), дарунавиром / ритонавиром (DRV / r) или ралтегравиром (RAL).

Основные критерии оценки результатов

ТИМ правой сонной артерии оценивали с помощью УЗИ в B-режиме до начала АРТ, а затем через 48, 96 и 144 недели.При сравнении ежегодных темпов изменения ТИМ сонных артерий использовались модели линейной регрессии со смешанными эффектами, которые позволяли не только оценить влияние АРТ на прогрессирование ТИМ сонных артерий, но также и то, как связаны с АРТ изменения традиционных факторов риска, билирубина и маркеров ВИЧ-инфекции. ассоциированное прогрессирование ТИМ сонных артерий.

Результаты

Показатели подавления РНК ВИЧ-1 были высокими во всех группах (> 85%) в течение 144 недель. Умеренное повышение уровней триглицеридов и холестерина липопротеинов не высокой плотности наблюдалось в группах, содержащих ингибитор протеазы, по сравнению со снижением при RAL.Напротив, ТИМ сонных артерий прогрессировал медленнее при ATV / r [8,2, 95% доверительный интервал (5,6, 10,8) мкм / год], чем DRV / r [12,9 (10,3, 15,5) мкм / год, P = 0,013]; изменения с RAL были промежуточными [10,7 (9,2, 12,2) мкм / год, P = 0,15 по сравнению с ATV / r; P = 0,31 по сравнению с DRV / r]. Уровни билирубина и холестерина липопротеинов невысокой плотности, по-видимому, влияют на скорость прогрессирования ТИМ сонных артерий.

Заключение

У ВИЧ-инфицированных, ранее не получавших АРТ, с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний, ТИМ сонных артерий прогрессировала медленнее у участников, начавших ATV / r, чем у участников DRV / r, с промежуточными изменениями, связанными с RAL.Частично этот эффект может быть связан с гипербилирубинемией.

Ключевые слова: антиретровирусная терапия, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, сонные артерии, ВИЧ

Введение

Относительный вклад антиретровирусной терапии (АРТ), традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), воспаление и активация иммунной системы на повреждение артерий прогрессирование атеросклероза у ВИЧ-инфицированных неизвестно [1]. Предыдущие обсервационные исследования, в том числе исследования толщины интима-медиа сонной артерии (IMT), показали, что пациенты с ВИЧ-инфекцией имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний [1,2].Некоторые исследования показывают, что определенные АРТ, включая определенные ингибиторы протеазы и абакавир, могут вызывать повышенный риск ССЗ у пациентов с ВИЧ-инфекцией [3,4]. Однако различия в распространенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний среди людей с ВИЧ-инфекцией, которые могут частично быть связаны с АРТ, а также эффекты стойкого воспаления и активации иммунной системы также могут способствовать повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний среди людей с ВИЧ [5,6].

Новые схемы АРТ имеют меньше неблагоприятных метаболических эффектов, чем более старые схемы на основе ингибиторов протеазы.Например, усиленный дарунавир (дарунавир / ритонавир, DRV / r) и усиленный атазанавир (атазанавир / ритонавир, ATV / r) связаны с менее неблагоприятным липидным профилем, меньшей инсулинорезистентностью и меньшей липодистрофией, чем более старые схемы с ингибиторами протеазы [7– 9]. Точно так же ралтегравир (RAL), ингибитор интегразы, обладает относительно нейтральным метаболическим действием [10,11]. Эти три современных режима АРТ сравнивались напрямую по вирусологическим показателям, переносимости и метаболическим исходам в исследовании группы клинических исследований СПИДа A5257 (ClinicalTrials.gov: {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT00851799», «term_id»: «NCT00851799»}} NCT00851799 и {«type»: «клиническое испытание», «attrs «: {» text «:» NCT00811954 «,» term_id «:» NCT00811954 «}} NCT00811954), проспективное рандомизированное исследование [12]. Предыдущие сравнения артериальных эффектов АРТ ограничивались включением лиц, ранее получавших АРТ. Настоящее исследование — предопределенное предполагаемое дополнительное исследование A5257 — предоставило уникальную возможность изолировать эффекты трех современных схем АРТ от стойких эффектов предыдущей АРТ.

Основная цель этого исследования заключалась в том, чтобы сравнить влияние трех современных схем АРТ на прогрессирование ТИМ сонной артерии, подтвержденного маркера повреждения стенки сонной артерии и будущего риска сердечно-сосудистых заболеваний [13–15]. ТИМ сонных артерий является обычным суррогатным конечным результатом в клинических испытаниях по снижению ССЗ, например, с использованием гиполипидемической и антигипертензивной терапии [13–15]. Учитывая его антиоксидантные эффекты и повышенную частоту гипербилирубинемии среди лиц, принимающих атазанавир, мы также оценили ( post hoc ) влияние уровней билирубина во время лечения на прогрессирование ТИМ сонных артерий.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Исследование A5260s, являющееся частью исследования группы клинических испытаний СПИДа A5257, представляет собой проспективную продольную оценку ВИЧ-инфицированных лиц, ранее не получавших АРТ, не имевших известных сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета или использования липидов. -снижающие лекарства. Соответствующие критериям участники группы A5257 были рандомизированы в равной степени на одну из трех схем тенофовира / эмтрицитабина вместе с ATV / r, DRV / r или RAL; рандомизация была стратифицирована путем скрининга уровня РНК ВИЧ (> 100 000 или ≤ 100 000 копий / мл) и 10-летней оценки риска ишемической болезни сердца по Фрамингему (риск <6% или ≥6%).Посещения дополнительных исследований были запланированы на исходном уровне, через 4, 24, 48, 96 и 144 недели после начала лечения. Заключительные визиты для дополнительного исследования могут быть выполнены в любое время между 112 и 144 неделями после начала лечения. Исследование A5260s, а также его исходное исследование, A5257, было одобрено экспертными советами всех 26 участвующих сайтов, и все участники предоставили письменное информированное согласие (см. Приложение A, http://links.lww.com/QAD/A722) . Текущее использование статинов, рыбьего жира (> 2 г / день), производных фиброевой кислоты или ниацина (> 1000 мг / день) было исключено при включении в исследование.Подробные критерии включения и исключения для исследования были представлены ранее в нашем базовом поперечном анализе [16].

УЗИ сонной артерии

Изображения в B-режиме дистальной правой общей сонной артерии (ОСА) и бифуркации правой сонной артерии были получены с помощью ультразвукового датчика с линейным массивом высокого разрешения с одновременной электрографической записью до начала АРТ, а затем после 48 , 96 и 112–144 недели [16]. Правая ОСА была визуализирована в поперечном сечении, и датчик переместился латерально в яремную вену, так что они были совмещены с веной, отображаемой наверху артерии.Датчик поворачивали на 90 °, сохраняя яремную вену уложенной выше ОСА и бифуркацию, получая продольный вид обоих сосудов с акцентом на дальней стенке. Изображения были отправлены в электронном виде в Центр визуализации и чтения основного отдела исследования атеросклероза Университета Южной Калифорнии для контроля качества и интерпретации одним опытным техником. «Поражения» сонной артерии определялись как очаговые области IMT размером не менее 1,5 мм. CCA и бифуркация были измерены с помощью запатентованной программы автоматического обнаружения кромок.Парное ультразвуковое сканирование и фантомное сканирование были получены на исходном уровне, но внутри группы коэффициент вариантов был спарен на исходном уровне ОСА. Коэффициенты вариации для сканирования IMT общей сонной артерии и парных исходных сканирований IMT с бифуркацией сонной артерии составляли 1,09 и 1,27%, соответственно [16].

Оценка реактивности плечевой артерии

Расширение плечевой артерии, опосредованное кровотоком (FMD), измеряли с помощью ультразвука после индукции реактивной гиперемии окклюзией нижней части руки, до начала АРТ, а затем через 4, 24 и 48 недель, как описано ранее [16].Эти сканированные изображения были измерены в основной лаборатории программы исследований атеросклероза Висконсинского университета.

Лабораторные исследования и оценка биомаркеров

Образцы крови были получены от участников, которым требовалось голодать не менее 8 часов, и отправлены в базовые лаборатории для анализа, как описано ранее [16]. Липопротеины, а также GlycA и GlycB были количественно определены с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса в LipoScience (Роли, Северная Каролина, США). Воспалительные биомаркеры измеряли в лаборатории клинической биохимии Университета Вермонта в плазме, хранящейся при -70 ° C.Эти измерения включали высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) по нефелометрии (Siemens BNII Nephelometer; Siemens Healthcare, Индианаполис, Индиана, США), интерлейкин-6 и D-димер. Плазменные маркеры моноцитарной и иммунной активации (растворимые CD14 и CD163) определяли с помощью ELISA (R&D Systems, Миннесота, США).

Мононуклеарные клетки периферической крови были изолированы и криоконсервированы в течение 30 часов после сбора крови. Все образцы хранили в жидком азоте при -70 ° C. Иммунофенотипирование проводили на криоконсервированных мононуклеарных клетках периферической крови с использованием многоцветной проточной цитометрии.В качестве конъюгированных с флуорохромом антител использовали анти-CD3 PE-Cy7 (клон SK7), анти-CD8 APC (клон RPA-T8), анти-HLADR FITC (клон L243), анти-CD38 PE (клон HB7), анти-CD14. APC (клон M5E2), анти-CD16 PE-Cy7 (клон 3G8) (BD Biosciences, Сан-Хосе, Калифорния, США, и Invitrogen, Карлсбад, Калифорния, США). Образцы собирали на проточном цитометре LSR-II. Контроли Fluorescence Minus One были приготовлены на контрольных образцах для каждого цикла. Моноциты считались отрицательными по DUMP (CD2, CD3, CD19, CD20 и CD56); HLADR-положительные клетки и провоспалительные моноциты были охарактеризованы и выражены в виде пропорциональных процентов (CD14 ⁺ , CD16 ⁺ ), как описано ранее.Активацию Т-клеток (CD4 ⁺ CD38 ⁺ DR ⁺ и CD8 ⁺ CD38 ⁺ DR ⁺ ) измеряли с помощью проточной цитометрии. Данные были скомпенсированы и проанализированы в программе FlowJo, версия 9.3.3 (Treestar, Ashland, Oregon, USA).

Обсуждение размера выборки и статистический анализ

Первичная гипотеза заключалась в том, что прогрессирование ТИМ правой ОСА будет быстрее в течение 144 недель у участников, начинающих схему, содержащую ингибитор протеазы, усиленную ритонавиром, по сравнению с схемой, содержащей RAL.Целевой размер выборки в 110 участников / группу обеспечивал 80% -ную мощность для обнаружения разницы в скорости прогрессирования CCA IMT между режимами объединенного ингибитора протеазы и RAL 1,3 мкм / год. В случае значительного различия между ATV / r и DRV / r, исследование было разработано для изучения всех парных сравнений групп лечения.

При сравнении групп первичного лечения использовался подход «намерено лечить»; поддерживающие анализы были ограничены получателями лечения и успешно пролеченными популяциями ().Во всех анализах результатов IMT использовалась модель линейной регрессии со смешанными эффектами со случайным пересечением и наклоном, а также неструктурированная ковариационная матрица случайного эффекта с поправкой на факторы стратификации. Интересующим эффектом группы лечения была разница в скорости изменения (т. Е. Крутизны) IMT с течением времени (т. Е. Взаимодействие между группой лечения и временем). Учитывая рандомизацию, первичный анализ включал IMT неделю 0 в вектор исхода; вспомогательные анализы включали только результаты лечения и скорректированы с учетом исходных показателей ТИМ.Сходные сравнения групп лечения для изменения функции эндотелия на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем проводились с использованием линейной регрессии с поправкой на исходный диаметр плечевой артерии на 0-й неделе.

(a) Изменение толщины интима-медиа общей сонной артерии в зависимости от недели исследования (намерение лечить). (b) Изменение толщины интима-медиа бифуркации сонной артерии в зависимости от недели исследования (намерение лечить). Точечные оценки и планки ошибок дают среднее значение и 95% доверительный интервал соответственно.ATV / r, атазанавир / ритонавир; DRV / r, дарунавир / ритонавир; RAL, ралтегравир.

Связь между прогрессированием CCA IMT и традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, показателями, связанными с ВИЧ, и другими биомаркерами изучалась в анализах, ограниченных успешно пролеченной когортой, чтобы свести к минимуму искажение из-за отсутствия контроля над вирусемией ВИЧ-1 (). Влияние биомаркеров на исходный уровень и в начале лечения (24 или 48 неделя) как на уровень, так и на скорость прогрессирования ОСА IMT были включены в качестве непрерывных исходов; Также были исследованы проксимальные эффекты, обновленные во времени.Чтобы изучить потенциал путей, опосредованных лечением, также был проведен анализ с поправкой на группу лечения. Ослабление предполагаемых различий в группах лечения можно было бы ожидать, если бы различия в группах лечения были опосредованы изменениями заданных биомаркеров.

Чтобы изучить возможность того, что гипербилирубинемия, связанная с ATV / r, опосредует эффекты этого режима на прогрессирование CCA IMT, мы исследовали, как корректировка повышения билирубина влияет на предполагаемые различия в группах лечения.В частности, уровни билирубина на начальном этапе лечения были параметризованы как бинарные точки отсечения 0,6, 0,8 и 1,0 мг / дл и по непрерывной шкале [17].

Заключение для всех сравнений лечения оценивалось по ошибке типа I 2,5% с доверительным интервалом 97,5%; все остальные выводы были выполнены с частотой ошибок 1-го типа 5%. Анализы выполняли с использованием SAS версии 9.2 (Кэри, Северная Каролина, США).

Результаты

Характеристики участников

334 участника в A5260s были аналогичны тем, которые были включены в A5257, за исключением меньшей доли женщин и чернокожих и немного большего количества клеток CD4 ⁺ (дополнительная таблица S1, http: // ссылки.lww.com/QAD/A722). Базовые характеристики участников для 328 участников анализируемой популяции: заметных диспропорций в группах лечения не наблюдалось. Риск Фрамингемской ишемической болезни сердца оценивался как минимум 6% / 10 лет у 12% участников; 13% имели метаболический синдром и 9% имели поражение сонной артерии на исходном уровне (6% ATV / r, 8% RAL, 12% DRV / r). Восемьдесят четыре процента завершили последующее наблюдение за исследованием, и двое участников умерли. Окончательное сканирование ОСА IMT проводилось более чем через 112 недель после начала лечения; 88% ( N = 288) имели исходный уровень и минимум 2 постентральных сканирования.

Таблица 1

Исходные характеристики по группам лечения.

Низкое (<6%)

	Группа лечения
Характеристики 3	В целом ( N = 328)	ATV / r ( N = 109)	N 9049 ()	DRV / r ( N = 113)
Пол
Мужчины	294 (90%)	89%)	101 (89%)
Женщины	34 (10%)	10 (9%)	12 (11%)	12 (11%)
Возраст (лет) )	36 (28, 45)	37 (31, 45)	36 (27, 44)	35 (27, 46)
Расовая / этническая принадлежность
Белый неиспаноязычный	144 (44%)	53 (49%)	43 ( 41%)	48 (42%)
Неиспанский черный	105 (32%)	34 (31%)	34 (32%)	37 (33%)
Латиноамериканцы	65 (20%)	20 (18%)	20 (19%)	25 (22%)
Азиат / другой / более одной расы	13 (4%)	2 (2%)	8 (8%)	3 (3%)
10-летний риск тяжелой ИБС b (%)
289 (88%)	96 (88%)	96 (91%)	97 (86%)
Среднее / высокое (≥6%)	39 ( 12%)	13 (12%)	10 (9%)	16 (14%)
РНК ВИЧ-1 (log 10 копий / мл)	4.5 (4,0, 5,1)	4,6 (4,0, 5,1)	4,5 (4,1, 5,1)	4,5 (4,0, 4,9)
CD4 + количество клеток (клеток / мкл)	349 (203 , 455)	350 (211, 461)	343 (185, 445)	355 (207, 461)
SBP (мм рт. Ст.)	117 (108, 125)	117 (107, 124 )	117 (107, 125)	117 (108, 125)
ДАД (мм рт. Ст.)	74 (68, 80)	74 (68, 80)	74 (68, 80)	76 (68, 80)
Общий холестерин натощак (мг / дл)	152 (133, 177)	153 (134, 178)	150 (135, 178)	150 (131, 172) )
Триглицериды натощак (мг / дл)	107 (78, 151)	114 (86, 160)	105 (76, 150)	98 (74, 133)
ЛПВП натощак холестерин (мг / дл)	37 (31, 45)	3 6 (32, 43)	39 (32, 45)	37 (30, 47)
Холестерин не-ЛПВП натощак (мг / дл)	112 (94, 136)	114 (96, 142)	111 (97, 136)	111 (89, 131)
Расчетный холестерин липопротеидов низкой плотности натощак (мг / дл)	89 (73, 109)	91 (69, 109)	89 (74, 110)	88 (71, 107)
ИМТ (кг / м 2 )	25 (22, 28)	26 (23, 29)	24 (22 , 28)	24 (22, 27)
Окружность талии (см)	88 (81, 98)	92 (81, 100)	89 (82, 96)	86 (81, 95)
Метаболический синдром	44 (13%)	16 (15%)	14 (13%)	14 (12%)
Текущий курильщик	124 (38%)	44 (40%)	39 (37%)	41 (36%) 907 83
Общий билирубин (мг / дл)	0.50 (0,40, 0,60)	0,50 (0,40, 0,60)	0,45 (0,30, 0,60)	0,40 (0,40, 0,60)
Диаметр плечевой артерии (мм)	0,43 (0,39, 0,46)	0,43 (0,39, 0,46)	0,43 (0,39, 0,46)	0,43 (0,39, 0,46)
Расширение плечевой артерии, опосредованное кровотоком (%)	4,5 (3,0, 6,3)	4,4 (3,2, 6,3) )	4,3 (2,6, 5,9)	4,5 (3,1, 6,6)
IMT общей сонной артерии (мкм)	0.65 (0,59, 0,70)	0,66 (0,59, 0,72)	0,64 (0,58, 0,69)	0,64 (0,59, 0,70)
Разветвление сонной артерии IMT (мкм)	0,74 (0,6783, 0,82)	0,74 (0,65, 0,81)	0,72 (0,64, 0,83)	0,74 (0,66, 0,83)
Признаки поражения сонной артерии	28 (9%)	7 (6%)	8 (8 %)	13 (12%)

Показатели подавления РНК ВИЧ-1 были высокими во всех группах на протяжении всего исследования (> 85% в течение 144 недель).О вирусологических, иммунологических и метаболических ответах на эти схемы и их побочных эффектах в исходном исследовании сообщалось в другом месте [12]. Как и в исходном исследовании, умеренное и устойчивое повышение уровней холестерина и триглицеридов липопротеидов не высокой плотности (ЛПВП) наблюдалось при инициировании ATV / r и DRV / r, которые поддерживались с течением времени, в отличие от наблюдаемого снижения этих параметров. с RAL [12]. Наблюдались тенденции к увеличению использования липидных препаратов во всех группах на протяжении всего исследования с аналогичным количеством статинов (от двух до пяти на группу) при последнем посещении.

Влияние лечения на прогрессирование толщины интима-медиа сонной артерии

Значительные различия между группами лечения были отмечены в годовой скорости изменения значений правой ОСА и бифуркационного ТИМ (,). Пациенты, начавшие ATV / r [8,2 (5,6, 10,8) мкм / год], прогрессировали медленнее, чем пациенты, начавшие DRV / r [12,9 (10,3, 15,5) мкм / год, P = 0,013]. У тех, кто инициировал RAL, наблюдалось промежуточное прогрессирование [10,7 (9,2, 12,2) мкм / год; P = 0,15 vs.Квадроцикл / г; P = 0,31 по сравнению с DRV / r]. Преимущество ATV / r было более выражено в когортах, получавших лечение и успешно леченных [6,6 (3,2, 10,0) мкм / год для ATV / r по сравнению с 12,8 (9,7, 15,9) мкм / год для DRV / r, P = 0,007 и 10,2 (8,3, 12,2) мкм / год с RAL, P = 0,044). Подобные результаты были замечены в бифуркации сонной артерии (,).

Таблица 2

Годовая скорость изменения толщины интима-медиа общей сонной артерии и бифуркации сонной артерии по группам лечения и сравнения групп лечения.

по группе лечения (скорость прогрессирования по группе лечения % доверительных интервалов) ^c

	CCA IMT (мкм / год) a , c		CCA IMT (мкм / год) a IMT , d CCA мкм / год) b , d		ТИМ бифуркации сонной артерии (мкм / год) a , c
80
		-п.		-п.		-п.		-п.
ATV / r	8.2 (5,6, 10,8)	<0,001	7,9 (5,2, 10,6)	<0,001	6,6 (3,2, 10,0)	<0,001	8,7 (5,6, 11,8)	<0,001
DRV / r	12,9 (10,3, 15,5)	<0,001	12,6 (9,8, 15,3)	<0,001	12,8 (9,7, 15,9)	<0,001	14.7 (11,6,17,8)	<0,001
RAL	10,7 (9,2, 12,2)	<0,001	10,4 (8,7, 12,1)	<0,001	10,2 (8,3, 12,2)	<0,001	11,5 (9,7, 13,3)	<0,001
Расчетная разница (первая минус вторая группа) в скорости прогрессирования (97,5% доверительный интервал) c
		-п.		-п.		-п.		-п.
ATV / r vs.DRV / r	–4,7 (–8,9, –0,4)	0,013	–6,0 (–11,0, –1,0)	0,007	–4,7 (–9,0, –0,5)	0,013	–6,2 (–11,3, –1,1)	0,007
ATV / r по сравнению с RAL	–2,8 (–7,0, 1,5)	0,15	–2,3 (–7,4, 2,7)	0,30	–2,7 (–7,0, 1,5)	0,15	–4,6 (–9,7, 0,5)	0.044
DRV / r по сравнению с RAL	1,9 (–2,4, 6,2)	0,31	3,7 (–1,4, 8,7)	0,11	2,0 ​​(–2,3, 6,3)	0,30	1,6 (–3,3, 6,5)	0,46

Связь продольного прогрессирования ОСА IMT с исходными и ранними факторами риска на фоне лечения, биомаркерами плазмы (вчСРБ, интерлейкин-6, D-димер, sCD14, sCD163, GlycA и GlycB) и показатели клеточной иммунной активации (% CD4 ⁺ : CD38 ⁺ HLADR ⁺ Т-клетки,% CD8 ⁺ : CD38 ⁺ HLADR ⁺ Т-клетки и% CD14 ⁺ CD16 ⁺ моноцитов) показаны на.За исключением слабых доказательств ассоциаций, предполагающих более быстрое прогрессирование ТИМ ОСА для более высоких уровней исходного HOMA-IR ( P = 0,06) и hsCRP ( P = 0,06), нет связи между прогрессированием CCA IMT и исходными факторами риска или биомаркерами. были очевидны ( P > 0,19). Обнаружена связь между более быстрым прогрессированием CCA IMT и более высокими уровнями холестерина не-ЛПВП во время лечения (24 неделя) ( P = 0,011). Эта ассоциация не изменилась после корректировки для группы лечения, и предполагаемые эффекты лечения не изменились, что позволяет предположить, что различия в группах лечения не были опосредованы путём холестерина, не связанного с ЛПВП.Никаких других ассоциаций между прогрессированием ОСА IMT и ранними на лечении или обновленными во времени (проксимальными) уровнями биомаркеров не обнаружено ( P > 0,12,).

Таблица 3

Продольные ассоциации толщины интима-медиа общей сонной артерии с исходным уровнем и биомаркером на 24 или 48 неделе в успешно пролеченной популяции.

0,19 0,46 –0,03, 0,02): CD38 ⁺ HLADR ⁺ Т-клетки

Дополнительная годовая скорость IMT (мкм / год) на единицу изменения биомаркера (95% доверительный интервал)
	Базовый биомаркер a		Biomarker 24 или 48 недели б
		-п.		-п.
Оценка модели гомеостаза инсулинорезистентности (log 10 )	5.27 (–0,29, 10,83)	0,06	1,56 (–3,63, 6,74)	0,55
Холестерин липопротеинов не высокой плотности (на 30 мг / дл)	1,24 (–0,62	)	2,22 (0,52, 3,93)	0,011
D-димер (log 10 мкг / мл)	1,97 (–2,10, 6,04)	0,34	1,08 (–2,9783) 5,08	0,60
Высокочувствительный С-реактивный белок (log 10 мк / мл)	3.93 (–0,18, 8,04)	0,06	–0,96 (–4,29, 2,37)	0,57
Интерлейкин-6 (log 10 пг / мл)	2,54 (–4,29, 9,3784)	–2,27 (–6,53, 1,98)	0,29
Растворимый CD14 (лог 10 нг / мл)	3,03 (–14,75, 20,81)	0,74	4,37 (––)	0,65
Растворимый CD163 (log 10 нг / мл)	4.93 (–3,36, 13,22)	0,24	0,36 (–10,92, 11,64)	0,95
GlycA (мкмоль / л)	–0,00 (–0,03, 0,02)	0,94 –0783	0,94	0,67
GlycB (мкмоль / л)	0,03 (–0,04, 0,11)	0,37	0,03 (–0,03, 0,09)	0,41
–0,07 (–0,20, 0,06)	0.28	–0,15 (–0,34, 0,05)	0,15
% CD8 + : CD38 + HLADR + Т-клетки	–0,05 (–0,18, 0,08)		0,12 (–0,28, 0,03)	0,12
% CD14 + CD16 + моноциты	–0,05 (–0,25, 0,15)	0,63	0,02 (–0,1483 90 0,1782) 907

Влияние лечения на поражение сонной артерии и реактивность плечевой артерии

Новые поражения сонной артерии были редкостью.Среди 28 пациентов с признаками поражения на исходном уровне 22 пациента (79%) находились под постоянным наблюдением с признаками поражения на каждой последующей неделе исследования. При последнем посещении поражения были очевидны в аналогичных пропорциях у 28 пациентов (10% в группе ATV / r, 15% в группе DRV / r и 7% в группах RAL). Скорость прогрессирования ТИМ сонной артерии не различалась через 48 ( P = 0,97) и 96 недель ( P = 0,97) в зависимости от наличия или отсутствия поражений сонных артерий.

Ящур значимо не изменился ни в одной группе лечения ( P > 0.35). Никаких существенных различий в частоте ящура между группами не отмечалось ни на одной неделе исследования ( P > 0,28). Более половины всех пациентов во всех группах лечения имели изменения ящура в пределах 2% на каждой неделе исследования, 61% на 4 неделе, 56% на 24 неделе и 59% на 48 неделе. Изменения ящура после 4, 24 и 48 недель. 48 недель не были связаны с 48- и 96-недельными изменениями в CCA IMT. Диаметр плечевой артерии оставался стабильным во всех группах лечения со средним изменением не более 0,01 мм.

Влияние повышения билирубина на прогрессирование толщины интима-медиа сонной артерии

Повышение билирубина часто встречается во время лечения атазанавиром.Мы предположили, что антиоксидантный эффект бессимптомного увеличения неконъюгированного билирубина в ATV / r может способствовать более медленному прогрессированию IMT сонной артерии [18]. Как и ожидалось, общий уровень билирубина быстро увеличивался и оставался повышенным у лиц, которым назначался ATV / r (дополнительный рисунок S2, http://links.lww.com/QAD/A722). В целом, более высокие уровни билирубина во время лечения были связаны с более медленным прогрессированием ТИМ ОСА (). Однако из всех выполненных анализов единственными эффектами, которые достигли статистической значимости, были уровни билирубина на 4 и 24 неделях с использованием точки отсечения для двоичной системы, равной 0.6 мг / дл ( P = 0,021 и 0,027 соответственно). Аналогичные тенденции наблюдались для более высоких точек отсечки 0,8 и 1,0 мг / дл; однако эти результаты не достигли статистической значимости ( P > 0,12). После корректировки уровней билирубина на 4 и 24 недели с использованием точки отсечения 0,6 мг / дл, различия групп лечения в скорости изменения CCA IMT между ATV / r и DRV / r, а также между ATV / r и RAL были уменьшены с потеря ранее описанной статистической значимости для сравнений групп DRV / r; это затухание не наблюдалось на более высоких порогах (и Дополнительная таблица S2, http: // ссылки.lww.com/QAD/A722).

Таблица 4

Продольные ассоциации толщины интима-медиа общей сонной артерии с уровнями общего билирубина 4 и 24 недели в успешно пролеченной популяции.

	Разница в годовой скорости изменения (мкм / год) с 95% доверительным интервалом
Уровень билирубина на 4 неделе a		-п.
Непрерывный (мг / дл)	–0.79 (–2,77, 1,19)	0,43
> по сравнению с ≤0,6	–4,49 (–8,30, –0,67)	0,021
> по сравнению с ≤0,8	–2,37 (–6,47, 1,72)	0,25
> против ≤1,0	–3,35 (–7,68, 0,98)	0,13
Уровень билирубина на 24 неделе a			-п.
Непрерывный (мг / дл)	-1.13 (–2,95, 0,69)	0,22
> по сравнению с ≤0,6	–4,21 (–7,95, –0,47)	0,027
> по сравнению с ≤0,8	–2,61 (–6,67, 1,46)	0,21
> против ≤1,0	–3,38 (–7,65, 0,88)	0,12

Обсуждение

В этом проспективном рандомизированном клиническом исследовании 328 ВИЧ-инфицированных начинали свое В первом режиме АРТ мы обнаружили, что через 3 года как CCA, так и IMT бифуркации сонной артерии прогрессировали медленнее у участников, начинающих ATV / r, чем у участников DRV / r, с промежуточными изменениями, связанными с RAL, несмотря на более благоприятные липидные эффекты с RAL.Эти различия были более выражены у участников, которые продолжали успешно лечиться по своей рандомизированной схеме на протяжении всего исследования. Средние различия в прогрессировании ТИМ сонных артерий между ATV / r и DRV / r клинически значимы и составляют от половины до одной трети эффекта терапии статинами у пациентов с высоким уровнем холестерина. Наши данные также предполагают, что гипербилирубинемия низкого уровня могла повлиять на прогрессирование ТИМ ОСА и опосредовать эффект ATV / r.

Неясно, влияют ли различия в схемах АРТ или их метаболические эффекты на риск сердечно-сосудистых заболеваний, в значительной степени потому, что в нескольких рандомизированных клинических испытаниях, оценивающих АРТ, было зарегистрировано значительное количество неблагоприятных сердечно-сосудистых событий из-за молодого возраста участников и короткой продолжительности наблюдения. -up [1].Таким образом, необходимо оценить влияние АРТ на суррогатные конечные точки, которые прогнозируют неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Это было первое проспективное рандомизированное клиническое исследование по оценке влияния современной АРТ на ТИМ сонных артерий, доказанного суррогата риска сердечно-сосудистых заболеваний в клинических испытаниях у лиц без ВИЧ-инфекции [13–15]. Пациенты наблюдались в течение 144 недель с высоким уровнем соответствия лекарственным препаратам и доступности данных, и хотя большее количество участников прекратили прием ATV / r из-за переносимости, чем DRV / r и RAL, результаты нашего анализа намерения лечить были укреплены. в условиях успешного лечения.

Мы выбрали прогрессирование КИМ сонных артерий в качестве первичной конечной точки для этого исследования, потому что это хорошо зарекомендовавший себя суррогат для риска сердечно-сосудистых заболеваний и для оценки эффектов артериального и сердечно-сосудистого риска профилактических терапий, таких как гиполипидемические и гипотензивные препараты [13–15]. Хотя недавняя мета-регрессия показала, что прогрессирование ТИМ сонных артерий не является сильным маркером риска сердечно-сосудистых заболеваний в обсервационных исследованиях [19], в клинических испытаниях недавний метаанализ показал, что на каждые 10 мкм / год более медленная скорость ТИМ сонной артерии наблюдается. вероятность инфаркта миокарда была на 18% ниже [14].Терапия статинами также была связана со снижением скорости прогрессирования ТИМ сонных артерий на 12 мкм / год и снижением частоты сердечно-сосудистых событий на 52% [13]. Эти результаты убедительно подтверждают использование изменения ТИМ сонных артерий в качестве суррогатной конечной точки изменений риска сердечно-сосудистых заболеваний в исследованиях лечебного вмешательства.

Наше открытие преимущества ATV / r над DRV / r было неожиданным. Фактически, A5260s был первоначально разработан с предположением отсутствия разницы в прогрессировании IMT сонной артерии между ATV / r и DRV / r и что эти группы будут объединены для сравнения с участниками, которым назначен RAL.При оценке исходных и во время лечения факторов риска и биомаркеров, связанных с прогрессированием ТИМ сонных артерий, статистически значимые ассоциации были обнаружены только с ранним (24 неделя) уровнем холестерина не-ЛПВП и общим билирубином в крови выше 0,6 мг / дл. Кроме того, поправка на различия во время лечения повлияла на расчетную разницу в группах лечения только по уровням билирубина. Хотя анализы билирубина были исследовательскими, post hoc , и ограничивались почти неперекрывающимся распределением билирубина между ATV / r по сравнению с группами DRV / r и RAL, вероятно, что польза ATV / r была опосредована билирубином.Билирубин — антиоксидант, улучшающий функцию эндотелия и замедляющий прогрессирование атеросклероза [20,21]. В недавнем отчете Национального исследования здоровья и питания, уровни общего билирубина были связаны с общей смертностью в Соединенных Штатах, а значения выше 0,6, а также значения ниже 0,4 мг / дл в значительной степени связаны со смертностью в моделях, полностью скорректированных с учетом другие факторы, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, рак, прием некоторых лекарств, функция почек и печени, а также курение, алкоголь и ИМТ [17].В связи с тем, что атеросклероз вызывает артериальный окислительный стресс, билирубин считается возможной мишенью для использования в качестве антиатеросклеротического агента. Дополнительным подтверждением этого наблюдения является наш анализ во время лечения, который смещает исследуемую популяцию в сторону лиц с длительным приемом ATV / r и, следовательно, воздействием билирубина; это предполагало еще большее преимущество ATV / r.

В этом исследовании начало АРТ не было связано с улучшением показателей ящура через 4, 24 и 48 недель. Предыдущее рандомизированное клиническое испытание лиц, не получавших АРТ, рандомизированных для получения трех более старых схем АРТ, экономящих класс, продемонстрировало значительную эндотелиальную дисфункцию, которая улучшилась через 4 и 24 недели во всех группах АРТ при успешном лечении [22].Между участниками A5152s и нашего исследования были заметные различия в том, что наши участники были более здоровыми. По сравнению с участниками группы A5152s, у наших участников до начала АРТ была более высокая частота ящура (4,5 против 3,7%). Действительно, ящур в нашем исследовании был аналогичен тому, который наблюдался после 4 недель АРТ у A5152s. У наших участников также были более высокие средние показатели холестерина ЛПВП (39 против 31 мг / дл) и количества клеток CD4 ⁺ (349 против 245 клеток / мкл) и более низкие уровни РНК ВИЧ (4.5 против 4,8 log ₁₀ копий / мл). Следует отметить, что более недавнее перекрестное исследование также продемонстрировало, что ни использование ATV / r, ни общий уровень билирубина не были связаны с улучшением ящура у лиц, получавших АРТ, и лиц с супрессией [23].

Ограничения

Поскольку не было контрольной группы, имеющей опыт АРТ, обобщение наших результатов на пациентов, имеющих опыт АРТ, сомнительно. Поскольку не было ВИЧ-инфицированных, но нелеченных пациентов, нельзя исключить возврат к среднему значению для результатов ящура.В среднем участники исследования были молодыми, с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний, и только 10% составляли женщины, поэтому возможность обобщения на пожилых пациентов, особенно женщин, может быть ограничена. Тем не менее, это самый крупный отчет с самым длительным периодом наблюдения, на сегодняшний день описывающий влияние современного риска АРТон на сердечно-сосудистые заболевания среди ВИЧ-инфицированных, не получавших лечения. Это исследование относительно невелико и недостаточно полно для выявления умеренных ассоциаций факторов риска с прогрессированием ТИМ сонных артерий, а также эффектов повышенного уровня билирубина у лиц, получающих ATV / r.Большое количество участков могло также внести вариабельность в измерения ТИМ сонных артерий и ящура и, возможно, скрыть некоторые взаимосвязи; однако маркеры изменчивости были отличными. Поскольку несколько человек в группах RAL и DRV / r имели экстремальное повышение билирубина и поскольку группа лечения и экстремальные повышения билирубина были коллинеарны, эти ассоциации требуют осторожной интерпретации. Эти предостережения, а также отсутствие большого распределения уровней билирубина в группе ATV / r не позволили нам окончательно установить, способствовало ли повышение билирубина влиянию атазанавира на прогрессирование ТИМ сонных артерий.

Заключение

У лиц, не получавших лечения, ТИМ сонных артерий прогрессирует медленнее при приеме ATV / r, чем DRV / r, с промежуточными изменениями у лиц, получавших RAL, несмотря на его более благоприятный липидный эффект. Гипербилирубинемия низкого уровня, по-видимому, влияет на прогрессирование ТИМ сонных артерий и может опосредовать некоторое влияние ATV / r на прогрессирование ТИМ.

Дополнительные материалы

Дополнительные таблицы и рисунки

Благодарности

Из-за обширного списка участников, сотрудников и финансирующих агентств они перечислены в Приложении A, http: // ссылки.lww.com/QAD/A722.

Ссылки

1. Stein JH, Currier JS, Hsue PY. Артериальные заболевания у пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека: чему нас научила визуализация? JACC Cardiovasc Imaging. 2014; 7: 515–525. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2. Халтен Э, Митчелл Дж, Скалли Дж, Гиббс Б., Виллинес Т.С. ВИЧ-позитивность, воздействие ингибиторов протеазы и субклинический атеросклероз: систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований. Сердце. 2009; 95: 1826–1835. [PubMed] [Google Scholar] 3.Червь SW, Сабин С., Вебер Р., Рейсс П., Эль-Садр В., Дабис Ф. и др. Риск инфаркта миокарда у пациентов с ВИЧ-инфекцией, подвергшихся воздействию конкретных индивидуальных антиретровирусных препаратов из трех основных классов препаратов: исследование сбора данных о побочных эффектах препаратов против ВИЧ (D: A: D). J Infect Dis. 2010. 201: 318–330. [PubMed] [Google Scholar] 4. Ланг С., Мэри-Краузе М., Котт Л., Гилкин Дж., Партизани М., Саймон А. и др. Влияние отдельных антиретровирусных препаратов на риск инфаркта миокарда у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека: исследование случай-контроль, включенное в базу данных французских больниц по когорте CO4 ВИЧ ANRS.Arch Intern Med. 2010; 170: 1228–1238. [PubMed] [Google Scholar] 5. Штейн JH, Hsue PY. Воспаление, активация иммунной системы и риск сердечно-сосудистых заболеваний у людей с ВИЧ-инфекцией. J Am Med Assoc. 2012; 308: 405–406. [PubMed] [Google Scholar] 6. Триант В.А., Мейгс Дж.Б., Гринспун СК. Связь С-реактивного белка и ВИЧ-инфекции с острым инфарктом миокарда. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009. 51: 268–273. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Aberg JA, Tebas P, Overton ET, Gupta SK, Sax PE, Landay A, et al.Метаболические эффекты дарунавира / ритонавира по сравнению с атазанавиром / ритонавиром у не получавших лечения субъектов, инфицированных ВИЧ типа 1, в течение 48 недель. AIDS Res Hum Retroviruses. 2012; 28: 1184–1195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Ортис Р., ДеДжесус Э., Ханлоу Х., Воронин Э., ван Лунзен Дж., Андраде-Вильянуэва Дж. И др. Эффективность и безопасность дарунавира / ритонавира один раз в день по сравнению с лопинавиром / ритонавиром у не получавших лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов на 48 неделе. СПИД. 2008; 22: 1389–1397. [PubMed] [Google Scholar] 9.Hill A, Sawyer W., Gazzard B. Влияние использования первой линии нуклео-побочных аналогов, эфавиренца и ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром, на уровни липидов. Клинические испытания ВИЧ. 2009; 10: 1–12. [PubMed] [Google Scholar] 10. Леннокс Дж. Л., Де Джесус Э., Бергер Д. С., Лаззарин А., Поллард Р. Б., Рамальо Мадруга СП и др. Схемы лечения ралтегравиром и эфавиренцем у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, не получавших лечения: 96-недельный анализ эффективности, длительности, подгруппы, безопасности и метаболических анализов. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010; 55: 39–48. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11.Rockstroh JK, Lennox JL, DeJesus E, Saag MS, Lazzarin A, Wan H и др. Длительное лечение ралтегравиром или эфавиренцем в сочетании с тенофовиром / эмтрицитабином у не получавших лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека-1: результаты исследования STARTMRK за 156 недель. Clin Infect Dis. 2011; 53: 807–816. [PubMed] [Google Scholar] 12. Леннокс Дж. Л., Ландовиц Р. Дж., Рибаудо Х. Дж., Офотокун И., На Л. Х., Годфри С. и др. Эффективность и переносимость 3 схем антиретровирусной терапии, не содержащих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, для добровольцев, не получавших лечения, инфицированных ВИЧ-1: рандомизированное контролируемое исследование эквивалентности.Ann Intern Med. 2014; 161: 461–471. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Эспеланд М.А., О’Лири Д.Х., Терри Дж. Г., Морган Т., Эванс Г., Мудра Х. Толщина интимы-среды сонной артерии как суррогат для событий сердечно-сосудистых заболеваний в испытаниях ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2005; 6: 3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Goldberger ZD, Valle JA, Dandekar VK, Chan PS, Ko DT, Nallamothu BK. Связаны ли изменения толщины интима-медиа сонных артерий с риском нефатального инфаркта миокарда? Критический обзор и мета-регрессионный анализ.Am Heart J. 2010; 160: 701–714. [PubMed] [Google Scholar] 15. Ходис Х., Мак У., Лабри Л., Зельцер Р., Лю С., Лю С. и др. Роль интима-медиальной толщины сонной артерии в прогнозировании клинических коронарных событий. Ann Intern Med. 1998. 128: 262–269. [PubMed] [Google Scholar] 16. Stein JH, Brown TT, Ribaudo HJ, Chen Y, Yan M, Lauer-Brodell E, et al. Ультрасонографические измерения риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с ВИЧ-инфекцией, не получавших антиретровирусную терапию. СПИД. 2013; 27: 929–937. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17.Онг К.Л., Эллисон М.А., Чунг Б.М., Ву Б.Дж., Бартер П.Дж., Рай К.А. Взаимосвязь между уровнем общего билирубина и общей смертностью у пожилых людей: Национальное обследование здоровья и питания США (NHANES), 1999–2004 гг. PLoS One. 2014; 9: e94479. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Калли К.Л., Кианг Т.К., Гилкрист С.Е., Энсом М.Х. Влияние аллеля UGT1A1M28 на неконъюгированную гипербилирубинемию у ВИЧ-положительных пациентов, получающих атазанавир: систематический обзор. Энн Фармакотер. 2013; 47: 561–572.[PubMed] [Google Scholar] 19. Lorenz MW, Polak JF, Kavousi M, Mathiesen EB, Volzke H, Tuomainen TP, et al. Прогрессирование толщины интима-медиа сонных артерий для прогнозирования сердечно-сосудистых событий в общей популяции (совместный проект PROG-IMT): метаанализ данных отдельных участников. Ланцет. 2012; 379: 2053–2062. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Антониадес С., Каннингтон С., Антонопулос А., Невилл М., Маргаритис М., Демосфен М. и др. Индукция сосудистой GTP-циклогидролазы I и эндогенного синтеза тетрагидробиоптерина защищает от вызванной воспалением эндотелиальной дисфункции при атеросклерозе человека.Тираж. 2011; 124: 1860–1870. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Dekker D, Dorresteijn MJ, Pijnenburg M, Heemskerk S, Rasing-Hoogveld A, Burger DM, et al. Повышающий билирубин препарат атазанавир улучшает функцию эндотелия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2011; 31: 458–463. [PubMed] [Google Scholar] 22. Torriani FJ, Komarow L, Parker RA, Cotter BR, Currier JS, Dube MP, et al. Эндотелиальная функция у инфицированных вирусом иммунодефицита человека субъектов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, до и после начала мощной антиретровирусной терапии: исследование 5152s ACTG (Группа клинических испытаний СПИДа).J Am Coll Cardiol. 2008. 52: 569–576. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Hileman C, Longenecker C, Carman T, Milne G, Labbato DE, Storer N и др. Связь между общим билирубином и функцией эндотелия, воспалением и окислительным стрессом у ВИЧ-инфицированных взрослых, получающих стабильную антиретровирусную терапию. HIV Med. 2012; 13: 609–616. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Странная эволюция программы «Золотая виза» Венгрии

Автор Тамаш Видеманн, G7

16 Май 2018 г.

Твитнуть Поделиться на Facebook ПОЖЕРТВОВАТЬ

Начиная с 2013 года, если инвестор из-за пределов Европейского Союза хотел жить в Венгрии, он должен был купить специальные государственные облигации у одной из восьми компаний с исключительными правами на их продажу от имени правительства.

И это было недешево: облигации изначально стоили 250 000 евро; цена позже подскочила до 300 000 евро.

Эта программа в стиле Golden Visa была приостановлена ​​в 2017 году после того, как общественная критика разразилась непрозрачностью продавцов облигаций. Никто не знал, кому принадлежало большинство компаний — семь из восьми были анонимно зарегистрированы в оффшорных налоговых убежищах, поэтому невозможно было узнать, кто забирал прибыль.

И они были значительными — согласно расчетам G7, восемь компаний в течение четырех лет работы программы выручили не менее 600 миллионов долларов США.ху.

Расследование, проведенное репортерами портала деловых и экономических новостей g7, показывает, что выбор этих компаний мог нарушить венгерский закон.

Центральный банк Венгрии обычно отвечает за надзор и лицензирование финансовых учреждений, включая те, которые покупают и продают акции и облигации, и был бы логичным выбором для отбора и регулирования компаний, продающих облигации заявителям на получение статуса резидента. Но в данном случае контроль взял на себя экономический комитет венгерского парламента.

В течение семи лет работа этого комитета была омрачена систематическим несоблюдением процедур, принятием решений по неполной информации, секретным процессам и, в некоторых случаях, потенциальной незаконной деятельности.

В Венгрии парламентские органы и члены парламента не могут нести юридическую ответственность за такие решения. Например, депутатов нельзя посадить в тюрьму из-за набранных голосов, а также подать в суд на экономический комитет. Суды Венгрии могут вмешиваться только в том случае, если комитет отклоняет запрос о предоставлении информации, представляющей общественный интерес.

С помощью Transparency International Hungary (TIH) корреспондент g7.hu подал в суд. Акция была направлена ​​против Государственной компании по управлению долгом — единственного агентства, имеющего право выпускать государственные облигации и торговать ими, — и Экономического комитета парламента. Ссылаясь на «свободу информации», репортер запросил документы, показывающие, как создавались предприятия Golden Visa и сколько пакетов облигаций они продали. Дело было передано в Столичный суд Будапешта.

Репортер и TI-Hungary в конечном итоге получили учредительные документы компаний, их заявки на получение разрешения на торговлю государственными облигациями и информацию о назначении представителей компании.

правил? Какие правила?

Сравнивая документы с протоколами заседаний экономического комитета, g7.hu обнаружил, что председатель комитета постоянно пренебрегает тем, чтобы показать комитету всю информацию, требуемую по закону.

В законе, регулирующем жилищные облигации, четко указано, что каждое заявление должно быть представлено комитету в полном составе, и его члены должны проголосовать за него.

Два председателя возглавляли комитет за четыре года действия программы Golden Visa.Антал Роган был первым, проработавшим с апреля 2010 года по октябрь 2015 года, когда он был назначен главой кабинета премьер-министра Виктора Орбана. Его сменил Эрик Банки. Оба мужчины предоставили членам комитета лишь ограниченную информацию, делясь некоторыми документами и утаивая другие.

Члены оппозиционной партии из 15 членов комитета заявили репортерам, что они мало понимают, что происходит. Ситуация, очевидно, стала возможной благодаря тому факту, что большинство в две трети голосов получили члены правящей партии Орбана «Фидес».Документы комитета, полученные журналистами, включают переписку между его председателем и компаниями, продающими облигации, ответы на их вопросы или запросы дополнительной информации по мере необходимости.

Эта секретность была постоянной темой.

Согласно программе облигаций компаниям были выделены территории по всему миру, каждая из которых получила монополию на продажу облигаций в определенном регионе. Однако в двух случаях выясняется, что компании, которым изначально был предоставлен регион, были оттеснены комитетом, чтобы другая компания могла взять на себя управление.

С самого начала казалось, что программа выпуска облигаций предназначена для инсайдеров. Возможность продажи облигаций никогда не рекламировалась, поэтому компании, подавшие заявку, должны были заранее знать об этой возможности. Эти компании подали заявки либо по электронной почте на веб-сайте Экономического комитета, либо по почте на официальный адрес венгерского парламента. Согласно закону, все заявки должны были быть внесены в повестку дня комитета, но записи показывают, что это не всегда происходило.

Прощай, Евро-Азия

Случай с зарегистрированной в Сингапуре фирмой под названием Euro-Asia Investment Management Ltd. является ярким примером.

Документы показывают, что Евразия впервые подала заявку на обработку венгерских государственных облигаций для граждан Сингапура и Таиланда 3 мая 2013 года, когда Роган все еще был председателем комитета.

Этот запрос был окончательно одобрен на заседании 10 июня того же года, но только для Сингапура. Документы показывают, что желание Euro-Asia продавать тайским гражданам никогда не рассматривалось комитетом в полном составе, хотя компания никогда не отозвала свой запрос.

Кредит: OCCRP Веб-сайт одной из фирм, которым Экономический комитет предоставил исключительные права на продажу венгерских государственных облигаций в некоторых странах; в данном случае Китай.

Позже «Евро-Азия» подала заявку на расширение своей зоны продаж, включив в нее Россию, Украину, Казахстан, Армению, Малайзию, Индонезию, Индию и Иран, но, согласно протоколам комитета, полная группа так и не была представлена ​​вместе с заявкой и никогда ее не рассматривала. .

Ситуация только ухудшилась для Евразии, которая в конечном итоге лишилась разрешения на продажу долговых обязательств 15 декабря 2015 года, что, по всей видимости, было произвольным решением, которое могло нарушить закон. Экономический комитет сослался на «недостаточную активность» в качестве причины, отметив, что держатели облигаций должны были продать не менее 100 облигаций в течение трех лет для сохранения своих лицензий. Евро-Азия еще три года не продавала облигации. К концу 2015 года компания успешно продала 42 облигации, примерно к тому времени, когда Комитет по экономике отозвал ее лицензию.

Вторая компания, Discus Holding Ltd., получила практически такое же обращение в тот же день и по той же причине, потеряв разрешение на продажу в Южной Африке, Индонезии, Казахстане, Кении, Нигерии, США, Сингапуре и Таиланде. Discus продала 36 облигаций.

Время интересное. За несколько дней до того, как две фирмы лишились разрешений, компания с ограниченной ответственностью Arton Capital Hungary, зарегистрированная в Венгрии, подала заявку на продажу облигаций в нескольких из тех же стран (а именно в Сингапуре, Индонезии, Нигерии, Таиланде, США.S. и Казахстан), которыми занимались Euro-Asia и Discus. Однако первоначальная заявка Артона не фигурировала в повестках дня Экономического комитета, полученных репортерами или опубликованных комитетом. 7 января компания Arton Capital подала повторную заявку и получила лицензии в феврале 2016 года.

Arton Capital Hungary — местное отделение глобальной компании, предоставляющей услуги гражданства через инвестиции. Из восьми посредников, зарегистрированных в Венгрии для продажи долговых обязательств, Артон был единственным, чьи владельцы были публично известны.В конечном итоге ей было предоставлено право продавать венгерские облигации на жительство по всему миру — единственная компания, получившая такое право.

Представители экономического комитета не ответили на неоднократные вопросы о том, почему территории, управляемые Euro-Asia и Discus, были переданы Arton Capital. Arton Capital также не ответила на запросы о комментариях.

Когда доказательства идут наперекосяк

Кредит: CC-by-SA-4.0: Solymari Политик Fidesz Антал Роган, первый председатель экономического комитета венгерского парламента.

Одно любопытное совпадение касается посредника, который продал больше всего облигаций: Венгерского государственного специального долгового фонда (HSSDF), который был учрежден на Каймановых островах, британской оффшорной налоговой гавани, 26 октября 2012 года.

Уже на следующий день председатель экономического комитета Роган предложил парламенту программу облигаций.

После того, как HSSDF получил лицензию на продажу облигаций, он продал лицензию одноименной Венгерской государственной специальной компании по управлению долгом (HSSDM), зарегистрированной в Гонконге.

Гонконгская компания принадлежит трем предприятиям, зарегистрированным на Британских Виргинских островах (БВО): Star Wealth Ltd., 25 процентов; Prime Ally Ltd. — 30 процентов; и Ace Deal Investments Ltd — 45 процентов.

Prime Ally Ltd. была основана на Британских Виргинских островах 26 октября, в тот же день, что и HSSDF — два других предприятия были созданы несколькими днями позже.

Были и другие очевидные нарушения.

Йозеф Херманн, директор и владелец зарегистрированной в Лихтенштейне компании Voldan Investments Ltd., подал заявку 12 декабря 2015 года, чтобы представлять программу жилищных облигаций в Южной Африке, Кении, Азербайджане, Австрии и Турции, но этот запрос так и не был представлен комитету. Бела Шонек, адвокат Волдана, также никогда не подавал документов, подтверждающих, что у него была юридическая доверенность на представление интересов Волдана. (В мае 2013 года Волдан подал заявку и сумел получить разрешение на продажу венгерских государственных облигаций в ряде восточноевропейских и постсоветских стран).

Другая зарегистрированная на Кипре компания, Innozone Holding Ltd., 16 апреля 2013 г. предполагалось приложить к заявке четыре документа: запись о своем корпоративном уставе на Кипре, записи в кипрском реестре со ссылкой на компанию и их официальные переводы на венгерский.

Однако нет записей об оригиналах документов, которые указывали бы на то, что комитет рассмотрел заявку компании без всех необходимых доказательств.

История была в документах

Миклош Лигети, юридический директор Transparency International, Венгрия, подал официальную жалобу на уголовное дело в полицию Пятого округа Будапешта.30, о злоупотреблении властью и незаконном сокрытии общественной информации.

Лигети сказал, что доказательства показывают, что комитет одобрил разрешения на продажу облигаций на жительство на основании неполных данных и документов.

И хотя сам комитет не может быть привлечен к суду, Легети утверждает, что в соответствии с Уголовным кодексом Венгрии члены комитета считаются государственными должностными лицами, а нерегулярные процедуры комитета могли представлять собой нарушение служебных обязанностей или злоупотребление служебным положением.

13 марта полиция сообщила Transparency International в Венгрии, что они направили жалобу в Главное управление прокурорских расследований, отдел прокуратуры Венгрии, обладающий исключительной юрисдикцией для расследования предполагаемых правонарушений лиц, обладающих иммунитетом, таких как члены парламента.

Примечание редактора : С тех пор, как была написана эта история, Direkt36 сообщила, что приостановленная венгерская программа Golden Visa, возможно, вернулась в новой, более дешевой версии, хотя правительство не сделало официального объявления.Вскоре после убедительной победы правящей партии «Фидес» на парламентских выборах 8 апреля в китайских социальных сетях появилось объявление, рекламирующее новую иммиграционную программу в Венгрии, размещенное компанией LSP International Ltd., базирующейся в Гонконге.

Новая схема, получившая название Home Purchase Immigration, предлагает вид на жительство в Венгрии в обмен на инвестирование не менее 25 миллионов венгерских форинтов (78 000 евро) в венгерскую недвижимость и уплату сборов в размере 50 000 евро.Компания, рекламирующая новую схему, принадлежит Лиану Вангу, китайскому бизнесмену, который также участвовал в весьма спорной программе жилищных облигаций Венгрии, действие которой было приостановлено в прошлом году из-за обвинений в коррупции и угрозах безопасности.

Китайская компания заявляет, что договорилась о сделке с иммиграционной службой Венгрии. Однако этот офис и Правительственный информационный центр заявляют, что такой сделки не было.

Этот материал был подготовлен в рамках Глобального антикоррупционного консорциума, партнерства OCCRP и Transparency International.

Твитнуть Поделиться на Facebook ПОЖЕРТВОВАТЬ

Локусы количественных признаков с возрастным влиянием на плодовитость у Drosophila melanogaster

Abstract

Теория жизненного цикла и эволюционные теории старения предполагают существование аллелей с возрастным влиянием на приспособленность. В то время как различные исследования документально подтверждают возрастные изменения генетического вклада в вариации компонентов приспособленности, мы очень мало знаем о генетической архитектуре, лежащей в основе таких изменений.Мы использовали набор рекомбинантных инбредных линий для картирования и характеристики эффектов локусов количественных признаков (QTL), влияющих на плодовитость самок Drosophila melanogaster в возрасте 1 и 4 недель. Мы идентифицировали один QTL на второй хромосоме и один или два QTL, влияющих на плодовитость на третьей хромосоме, но эти QTL влияли на плодовитость только в возрасте 1 недели. Генетическая изменчивость плодовитости в возрасте 4 недель была больше, чем в возрасте 1 недели, и не было генетической корреляции между плодовитостью в раннем и позднем возрасте.Эти результаты предполагают, что разные локусы вносят вклад в вариацию плодовитости по мере старения организма. Наши данные подтверждают теорию накопления мутаций при старении применительно к репродуктивному старению. Сравнивая результаты этого исследования с нашей предыдущей работой по QTL продолжительности жизни, мы также находим доказательства того, что антагонистическая плейотропия также может вносить вклад в генетическую основу старения в этих линиях.

Основная задача эволюционной генетики состоит в том, чтобы охарактеризовать генетическую архитектуру естественной изменчивости жизненно важных черт, тех компонентов приспособленности, которые напрямую влияют на выживание в зависимости от возраста и репродуктивный успех.Теория истории жизни основана на идее, что естественный отбор способствует определенной стратегии возрастного распределения энергии для конкурирующих требований роста, развития, воспроизводства, хранения, поддержания и восстановления в данной экологической обстановке (Stearns 1992). Это говорит о том, что понимание генетической основы изменчивости жизненного цикла потребует, чтобы мы не только идентифицировали гены, которые влияют на эти признаки, но также характеризовали возрастные эффекты аллелей в этих локусах. Знание генетической основы изменчивости жизненного цикла на молекулярно-генетическом уровне не только способствовало бы нашему пониманию генетической архитектуры и эволюции количественных признаков в целом, но и дало бы представление о механизмах, поддерживающих вариабельность приспособленности (Barton and Turelli 1989). ; Бартон и Кейтли 2002; Турелли и Бартон 2004).

В то время как многочисленные исследования документально подтвердили существование генетически обусловленных вариаций жизненных характеристик в естественных популяциях (Mousseau and Roff 1987; Hard et ​​al. 1993; Shaw et ​​al. 1995; Kruuk et ​​al. 2000) ; Leips et ​​al. 2000; Sommer and Pearman 2003; Drnevich et ​​al. 2004; Fox et ​​al. 2004; Windig et ​​al. 2004), мы очень мало знаем о генах, лежащих в основе этой вариации. . Кроме того, хотя несколько исследований подтвердили, что мутации могут иметь возрастные эффекты на компоненты фитнеса (Houle et ​​al. 1994; Хьюз и Чарльзуорт 1994; Hughes 1995; Чарльзуорт и Хьюз 1996; Promislow et ​​al. 1996; Татарский и др. 1996; Pletcher et ​​al. 1998, 1999; Mack et ​​al. 2000; Ямпольский и др. 2000; Hughes et ​​al. 2002), лишь немногие пытались идентифицировать фактические локусы, которые влияют на эти возрастные изменения в естественных популяциях (Curtsinger, Khazaeli 2002; Jackson et ​​al. 2003; Khazaeli et ​​al. 2005; Нуждин и др. 2005).

Одной из наиболее важных характеристик жизненного цикла является плодовитость, то есть количество произведенных потомков, пропагул или яиц. Плодовитость особи устанавливает базовое количество потомства, которое может быть передано следующему поколению, и, таким образом, представляет собой максимально возможную приспособленность организма. Кроме того, возрастное распределение энергии для воспроизводства является более важным фактором, определяющим приспособленность, чем плодовитость в течение всей жизни в популяциях с возрастной структурой (Charlesworth 1994).Распределение энергии для воспроизводства в зависимости от возраста может также влиять на физическую форму за счет компромиссов с другими характеристиками, такими как выживание взрослых и будущее воспроизводство (Rose 1984; Gustafsson et ​​al. 1994; Tatar and Promislow 1997; Jouventin and Dobson 2002; Оксанен и др. 2002; Федорка и др. 2004). Таким образом, локусы, которые контролируют возрастное выделение энергии для воспроизводства, должны иметь плейотропные эффекты на другие компоненты приспособленности и, таким образом, могут действовать как генетические ограничения на независимую эволюцию других компонентов приспособленности.

У многих видов наблюдается возрастное снижение плодовитости (Aigaki and Ohba 1984; Rose 1991; Partridge and Barton 1993; Rauser et ​​al. 2003; Ricklefs et ​​al. 2003; Broekmans et ​​al. 2004; Новосельцев и др. 2004; Оттингер и др. 2004; Скорацка и Кучински 2004; Николс и др. 2005), поэтому понимание генетической основы репродуктивного старения также должно быть полезным для понимания генетики старения.В большом количестве исследований путем мутационного анализа или генетических манипуляций были идентифицированы гены, которые влияют на скорость старения, что отражено в возрастных показателях смертности (Kenyon et ​​al. 1993; Lin et ​​al. 1998; Hsin and Kenyon 1999; Tatar и др. 2001; Сан и др. 2002; Ту и др. 2002; Марден и др. 2003; Пикард и др. 2004; Рогина и Хельфанд 2004; Халашек-Винер и др. 2005; Kaeberlein et ​​al. 2005). Однако гены, влияющие на возрастную смертность, могут отличаться от генов, вызывающих старение по другим признакам, например по репродуктивной функции. Кроме того, в вышеупомянутых исследованиях использовались искусственно индуцированные мутации для выявления генов-кандидатов на старение, которые могут или не могут способствовать естественным изменениям старения. Таким образом, чтобы понять, как генетическая архитектура жизненных признаков влияет на старение и поддержание вариабельности старения, важно охарактеризовать влияние естественных аллельных вариаций (Knight et ​​al. 2001).

Процедуры картирования локусов количественных признаков (QTL) предоставляют полезные возможности для поиска локусов, которые вносят вклад в вариации компонентов приспособленности. Многие исследования QTL выявили хромосомные области, которые влияют на некоторые аспекты приспособленности (Нуждин и др. 1997, 2005; Фрай и др. 1998; Шук и Джонсон 1999; Лин 2000; Уэйн и др. 2001; Slate et al. 2002; Steinmetz et ​​al. 2002; Wayne and McIntyre 2002; Ayyadevara et ​​al. 2003; Унгерер и Ризеберг 2003; Weinig et ​​al. 2003; Меринг и Маккей 2004; Peripato et ​​al. 2004; Валенсуэла и др. 2004; Verhoeven et ​​al. 2004; Colosimo et ​​al. 2005; Fiumera et ​​al. 2005; Khazaeli et ​​al. 2005; Чжун и др. 2005). В Drosophila melanogaster точное картирование этих QTL позволило уточнить положение генов-кандидатов в QTL, которые влияют на ряд признаков, включая продолжительность жизни (Pasyukova et ​​al. 2000, 2004), брачное поведение самцов (Moehring and Mackay 2004), количество овариол (Wayne and McIntyre 2002), устойчивость к голоданию (Harbison et ​​al. 2004) и обонятельное поведение (Fanara et ​​al. 2002). Проверка эффектов естественной генетической изменчивости в генах-кандидатах в областях QTL также была начата с использованием ассоциативного картирования (De Luca et ​​al. 2003). В то время как «золотой стандарт» для окончательного подтверждения влияния вариации последовательности на фенотипические вариации — это функциональная характеристика влияния аллелей на фенотипы (Mackay 2001; Rong et ​​al. 2002; Sun et ​​al. 2004), процесс картирования оказался многообещающим методом для идентификации генов, на которых следует сосредоточить наши функциональные генетические усилия (Long et ​​al. 1995; Gurganus et ​​al. 1999; Geiger-Thornsberry and Mackay 2004; Moehring и Маккей 2004; Нгуен и др. 2004; Палссон и Гибсон 2004; Пасюкова и др. 2004).

В этом исследовании мы используем популяцию рекомбинантных инбредных линий (RIL) D. melanogaster для решения трех проблем, связанных с генетической архитектурой возрастной плодовитости.Во-первых, мы картируем расположение QTL, которые вызывают различия в плодовитости в двух возрастах (1 неделя и 4 недели), и оцениваем их относительное влияние на плодовитость в каждом возрасте. Во-вторых, поскольку на эффекты аллельной вариации в QTL может влиять генетический фон (Mackay et ​​al. 2005), мы проверили эпистатические эффекты на плодовитость в полногеномном анализе. Наконец, поскольку возрастная плодовитость часто (Rose 1984, 1991), но не всегда (Harshman and Hoffmann 2000) отрицательно коррелирует с продолжительностью жизни, мы сравниваем результаты этого исследования с нашим предыдущим исследованием продолжительности жизни, чтобы определить предполагаемые плейотропные локусы. влияющие на эти две черты.Мы обсуждаем эти результаты в свете двух ведущих эволюционных теорий старения: антагонистической плейотропии (AP) (Williams, 1957) и накопления мутаций (MA) (Medawar, 1952). Чтобы изучить потенциальное влияние AP, мы сравниваем локализации и возрастные аллельные эффекты QTL плодовитости с местоположениями и аллельными эффектами QTL, влияющими на продолжительность жизни спаривания, которые ранее были картированы с использованием того же набора RIL в аналогичных условиях окружающей среды (Leips и Mackay 2002). Согласно модели AP, QTL, влияющий на плодовитость и продолжительность жизни, должен колокализоваться, и аллели в этих локусах должны проявлять антагонистические эффекты на эти признаки.Чтобы изучить наши данные на предмет доказательств в поддержку МА, мы используем данные о генетических компонентах вариабельности плодовитости между линиями в каждом возрасте. Уникальное предсказание этой теории, примененное к нашему картированию популяции RIL (популяция гомозиготных линий), состоит в том, что генетический компонент изменчивости плодовитости должен увеличиваться с возрастом (Hughes and Charlesworth 1994; Hughes and Reynolds 2004).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Запасы мух:

Наша картографическая популяция состояла из 92 RIL (Нуждин и др. 1997), полученный от скрещивания двух изогенных штаммов, Oregon-R ( Ore ) (Lindsley and Zimm 1992) и российского штамма 2b , изогенной линии, полученной из популяции мух, отобранных для уменьшения количества самцов. сексуальная активность (Пасюкова, Нуждин, 1993). Процедура, используемая для создания RIL, была ранее описана (Nuzhdin et ​​al. 1997) и кратко изложена здесь. F ₁ потомков скрещивания штаммов Ore и 2b были скрещены со штаммом 2b , а затем случайным образом скрещены в четырех поколениях.После последнего поколения случайного спаривания 200 пар самец-самка были использованы для создания сублиний из этой популяции путем скрещивания братьев и сестер в течение 25 поколений. Впоследствии из этих подстрок было создано 98 RIL. Из исходных 98 RIL 92 сохранились на момент проведения этого эксперимента.

Анализ плодовитости в раннем и позднем возрасте:

Общее количество яиц, отложенных одиночными самками за 2-дневный период, использовалось в качестве оценки плодовитости в возрасте 1 и 4 недель.Две повторяющиеся группы мух каждого генотипа были созданы одновременно, чтобы можно было измерить плодовитость в раннем и позднем возрасте у разных самок из каждой RIL. Мы измерили плодовитость в раннем и позднем возрасте у разных самок, чтобы минимизировать влияние обращения в раннем возрасте на плодовитость позднего возраста и уменьшить влияние негенетических фенотипических корреляций между плодовитостью в раннем и позднем возрасте. Однако одним ограничением этого дизайна является то, что, поскольку плодовитость измерялась у разных самок в раннем и позднем возрасте, мы не могли рассчитать фенотипическую корреляцию между плодовитостью в раннем и позднем возрасте.

Для получения самок для каждой оценки плодовитости 15-20 пар мух линий Ore и 2b и каждой из 92 RIL было разрешено откладывать яйца в течение 4-дневного периода в камерах для сбора яиц (описано ниже). Из этих камер были собраны 50 личинок первой или второй возрастной стадии каждого генотипа и помещены во флаконы, содержащие 5 мл стандартной среды кукурузной муки / агара / патоки для стандартизации плотности личинок. Эту процедуру повторяли с пятью повторными пробирками на линию.Плотность личинок контролировалась таким образом, чтобы уменьшить влияние вариаций плотности личинок на размер самок при эклозии, признак, который положительно коррелирует с плодовитостью (Robertson 1957; Tantawy and Rahka 1964; Partridge et ​​al. 1986; Nunney 1996; Zwaan et ​​al. 1995). Из каждой повторной пробирки были собраны три девственные самки, появившиеся в один и тот же день, и помещены в пробирку, содержащую стандартный корм для мух. Чтобы обеспечить себе партнеров, шесть молодых самцов (<1 недели) штамма Samarkand ( Sam ) были добавлены в каждый флакон (два самца: по одной самке на флакон). Sam (неродственная изогенная лабораторная популяция) самцов использовали в качестве партнеров для стандартизации потенциальных эффектов мужского генотипа на плодовитость самок.

Повозрастная плодовитость отдельных самок измерялась в молодом (4–5 дней) и старом (28 дней) возрасте аналогично тому, как это было сделано Houle et ​​al . (1994) и Сервис (2000). Эти даты были выбраны, потому что репродуктивная продукция обычно достигает максимума у ​​ D. melanogaster примерно через 6–12 дней после закрытия и снижается после этой точки (Houle et ​​al. 1994; Татарский и др. 1996; Гассер и др. 2000). В каждом возрасте из каждой пробирки извлекали одиночных самок и помещали в камеру для откладывания яиц с одним самцом Sam . Камеры для откладки яиц состояли из стандартных 10-миллилитровых флаконов для мух, содержащих 1 мл затвердевшего 2% -ного агара для обеспечения источника влаги и 1 мл корма для мух для яйцекладки. Пищу помещали на плоскую сторону пробки из затвердевшего пенопласта (которая также использовалась для закрытия флакона). Затем флакон перевернули так, чтобы пробка с пищей оказалась на дне флакона.Самкам позволяли откладывать яйца на пищевых пробках в течение 24 часов, после чего каждую пробку удаляли для подсчета яиц. Пробку, содержащую свежие продукты, заменили во флаконах, и описанный выше процесс повторили в течение второго 24-часового периода. После этого второго дня откладки яиц все самки были выброшены.

В каждом возрасте оценки плодовитости были сделаны на 15 самках на линию (пять повторных пробирок, содержащих 3 самки на пробирку на линию), всего 2760 наблюдений (1380 молодых мух и 1380 старых мух).

Статистический анализ:

Мы проверили различия в возрастной плодовитости между инбредными родительскими линиями ( Ore и 2b ) и RIL в отдельных анализах.Различия в плодовитости между родительскими штаммами были проверены с использованием смешанной модели ANOVA в соответствии с моделью y = μ + A + S + ( A × S ) + R ( A × S ) + ошибка , где μ — общее среднее значение, A — фиксированный эффект возраста (1 или 4 недели), S — фиксированный эффект родительского штамма ( Ore или 2b ) и R — это случайный эффект повторения, вложенного в возраст и деформацию.Мухи в особой реплике — это те мухи, которые находились в одном флаконе до того возраста, в котором мы измерили плодовитость.

Для оценки генетических различий в плодовитости RIL мы использовали три отдельных анализа. Первые два анализа использовали дисперсионный анализ случайных эффектов для проверки генетических различий между линиями в возрасте 1 и 4 недель и предоставили оценки компонентов дисперсии между линиями для плодовитости в каждом возрасте. Модель разделила случайные эффекты линии ( L ) и репликации ( R ) внутри линии и остаточную ошибку в соответствии с моделью y = μ + L + R ( L ) + ошибка . для мух в каждой возрастной группе.В третьей модели мы использовали дисперсионный анализ смешанной модели для всего набора данных, чтобы изучить возможность взаимодействия линий по возрасту, которое, по сути, могло бы сказать нам, было ли влияние возраста на плодовитость одинаковым между линиями. Для этого анализа мы использовали модель y = μ + A + L + ( A × L ) + R ( A × L ) + error , где A — фиксированный эффект. возраста на плодовитость и все другие эффекты случайны.

Все статистические анализы проводились с использованием SAS V.9.1. Процедуры PROC GLM и VARCOMP использовались для анализа дисперсии RIL в пределах каждого возраста и для оценки компонентов дисперсии в пределах каждого возраста. Процедура PROC MIXED использовалась для обоих анализов смешанной модели, а значимость случайных эффектов определялась с помощью тестов отношения правдоподобия (Littell et ​​al. 2002). Фенотипические данные были ln-преобразованы, чтобы соответствовать предположениям ANOVA.

Компоненты дисперсии из анализа случайных эффектов, приведенного выше, были использованы для расчета доли общей фенотипической изменчивости плодовитости, объясняемой генетическими различиями между линиями в каждом возрасте (также отдельно оцениваемыми как коэффициент генетической изменчивости) и генетической корреляцией плодовитости. в молодом и пожилом возрасте.Коэффициент генетической изменчивости ( CV _G ) был рассчитан для каждого возраста как CV _G = 100 ( V _L ) ^1/2 /, где V _L — компонент межстрочной дисперсии и представляет собой общую среднюю плодовитость (Houle, 1992). Генетическая корреляция по возрастам ( r _GA ) была рассчитана как cov ₁₂ / (σ _L1 σ _L2 ) (Robertson 1959), где cov ₁₂ — ковариация между линейными средними при 1 и 4-недельный возраст, а σ _L1 и σ _L2 являются квадратными корнями из компонентов межлинейной дисперсии плодовитости в возрасте 1 и 4 недель из сокращенных модельных анализов.

Картирование QTL:

Молекулярные маркеры, использованные для определения генотипа RIL, были цитологическими сайтами вставки мобильного элемента roo (Нуждин et ​​al. 1997). Использовали 81 информативный маркер (Нуждин и др. 1997; Лейпс и Маккей 2000) со средним интервалом между маркерами 7,9 сМ. Расстояние между маркерами оценивали по наблюдаемым частотам рекомбинации ( r ) между парами маркеров с использованием функции карты Косамби 100d _M = 0.25 ln [(1 + 2 r ) / (1-2 r )]. Расстояние между маркерами в этом исследовании немного больше, чем в предыдущих исследованиях с использованием этих RIL (Nuzhdin et ​​al. 1997; Wayne et ​​al. 2001; Leips and Mackay 2002) из-за потери 6 из исходных 98 линий. уменьшило количество наблюдаемых событий рекомбинации в популяции картирования.

Картирование

QTL было выполнено с использованием составного интервального картирования (Zeng 1994) в QTL Cartographer (версия 1.14) и как описано в Leips and Mackay (2002).Эта процедура картирования проверяет гипотезу о том, что интервал между соседними маркерами содержит QTL, влияющий на количественный признак, при одновременном контроле эффектов связанного QTL за пределами тестового интервала. Маркеры, на которых был обусловлен анализ QTL, были основаны на пошаговом регрессионном анализе прямого-обратного исключения. Поскольку результаты каждого анализа могут быть чувствительны к окну кондиционирования, используемому в каждом интервале тестирования, мы протестировали диапазон размеров окна (5, 10, 15 и 20 см), чтобы оценить влияние размера окна на отношения правдоподобия для каждого из них. QTL.На основе результатов этого набора анализов мы использовали размер окна 10 см, потому что QTL, идентифицированный с этим размером окна, также был определен как значимый во всех анализах, независимо от размера окна, и поэтому представляет собой консервативный выбор. Уровень значимости для каждого анализа QTL определяли путем случайной перестановки данных плодовитости 1000 раз и вычисления статистики отношения максимального правдоподобия по всем тестовым интервалам для каждой перестановки. Статистика LR из исходных данных, которая была превышена максимумом перестановки статистики LR <50 раз, считалась значимой при = 0.05 (Черчилль и Дёрге 1994; Дёрге и Черчилль 1996).

Мы использовали ANOVA (PROC GLM в SAS V.9.1), чтобы сначала проверить эпистаз путем поиска значимых парных взаимодействий между QTL, которые оказали значительное аддитивное влияние на плодовитость на основе нашего анализа картирования. Для каждого взаимодействия генотип каждого маркера (гомозиготного либо по аллелю Ore , либо по аллелю 2b ), ближайшего к каждому значимому пику QTL, использовали для оценки значимости взаимодействий маркеров на плодовитость.Поскольку эпистаз может также возникать между QTL без основных эффектов на признак (Mackay et ​​al. 2005), мы выполнили полногеномный скрининг парных взаимодействий между всеми возможными парами маркеров, используя двусторонний дисперсионный анализ ANOVA, где y = μ + M _i + M _j + ( M _i × M _j ) + error , где M — генотип каждого маркера в позициях i и j в каждой строке.Использование 81 маркера означает, что мы проверили 3240 возможных взаимодействий. Таким образом, мы ожидаем 162, 32,4, 3,24 и 0,324 значимых взаимодействий только случайно при P <0,05, <0,01, <0,001 и <0,0001, соответственно.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Генетическая изменчивость возрастной плодовитости (родительские штаммы):

Средняя плодовитость штамма Ore (± 1 стандартная ошибка) в возрасте 1 и 4 недель составила 19,5 ± 3,0 и 10,06 ± 2,7 яиц. , соответственно. Средняя плодовитость штамма 2b через 1 и 4 недели составила 10.87 ± 2,6 и 8,53 ± 1,4 яиц соответственно. Несмотря на эти различия, не было существенной разницы в плодовитости между родительскими штаммами при усреднении по обоим возрастам ( F _1,16 = 2,51, P = 0,13). Также не было значительного влияния возраста ( F _1,16 = 3,36 P = 0,08) и не было значимого возраста по взаимодействию родительской линии ( F _1,16 = 1,23, P ). = 0,28).

Генетическая изменчивость возрастной плодовитости (RIL):

Плодовитость через 1 и 4 недели, усредненная по всем RIL, составила 14.8 и 15,2 соответственно (таблица 1), а диапазон плодовитости RIL в возрасте 1 и 4 недель был аналогичным (неделя 1: 5–23 яйца / самка; неделя 4: 3–27 яиц / самка). Таким образом, при усреднении по всем линиям плодовитость очень мало изменилась между 1 и 4 неделями.

ТАБЛИЦА 1

Сводная статистика для данных плодовитости из набора рекомбинантных инбредных линий

Однако на основе дисперсионного анализа ANOVA для каждого возраста мы обнаружили значительные различия в плодовитости среди RIL для обоих 1 ( F). = 2.03, P <0,0001) и 4 ( F = 2,44, P <0,0001) недель. Примечательно, что генетический компонент общей вариабельности плодовитости на 4 неделе был почти вдвое больше, чем на 1 неделе (Таблица 1). Это не потому, что у людей старшего возраста было меньше фенотипических различий. Фактически, величина остаточной дисперсии плодовитости была на 30% выше при анализе 4-недельных самок по сравнению с 1-недельными самками. Это увеличение вариабельности окружающей среды с возрастом согласуется с другими исследованиями плодовитости (Rose and Charlesworth, 1981) и долголетия (Charlesworth, Hughes, 1996) у дрозофилы и предполагает, что пожилые особи могут быть более чувствительны к изменчивости окружающей среды, чем молодые мухи (Charlesworth и Хьюз 1996).Другое возможное объяснение состоит в том, что поскольку более старые мухи испытали более широкий диапазон условий окружающей среды, кумулятивный эффект этой вариации приводит к большей фенотипической вариативности среди людей старшего возраста.

Несмотря на то, что RIL различались по плодовитости в каждом возрасте, влияние возраста на плодовитость резко отличалось между линиями (рис. 1). Срок зависимости от линии по возрасту был значимым (χ ² ₍₁₎ = 23,4, P < 0,0001), а генетическая корреляция плодовитости в возрасте 1 и 4 недель существенно не отличалась от нуля (Таблица 1).Вместе эти результаты предполагают, что гены, вносящие вклад в вариации плодовитости в раннем возрасте, отличаются от генов, вызывающих вариации плодовитости на 4-й неделе, и / или что аллельные эффекты локусов, которые вносят вклад в генетические вариации плодовитости, меняются с возрастом.

Рисунок 1.—

Средняя плодовитость каждой линии на 1-й и 4-й неделях. Плодовитость измерялась как количество яиц, отложенных одной самкой за 2-дневный период. Показатели плодовитости в пределах линий измеряли у разных самок в каждом возрасте.

Возрастной QTL для плодовитости:

Мы идентифицировали два или три QTL, влияющих на плодовитость в возрасте 1 недели, один на второй хромосоме и еще один или два на третьей хромосоме (рис. 2). Учитывая близость двух QTL на третьей хромосоме и доверительные интервалы вокруг каждого, неясно, являются ли они разными QTL. Наиболее вероятное положение QTL на второй хромосоме находится в цитологической позиции 34E с поддерживающим интервалом 2-LOD (Lynch and Walsh 1998), простирающимся от цитологических позиций 30D до 38A.Вариация этого QTL объясняла 10% вариации плодовитости между линиями в возрасте 1 недели. Аддитивный эффект аллеля Ore в этом локусе увеличивал плодовитость самок на 0,78 яиц / день по сравнению с эффектами аллеля 2b . Один из QTL на третьей хромосоме имеет самую высокую вероятность находиться в положении на уровне 85F (интервал поддержки 2-LOD 73D – 87E). Вариация в этом локусе объясняет 14% генетической изменчивости плодовитости, а аллель Ore в этом локусе также увеличивает плодовитость на 0.74 яйца / день по сравнению с эффектом аллеля 2b . Третий QTL появляется в позиции 87B (интервал поддержки 2-LOD также колеблется от 73D до 87E) и объясняет дополнительные 10% генетической изменчивости. В этом локусе аллель Ore увеличивает плодовитость на 0,67 яиц / день по сравнению с аллелем 2b . Интересно, что направление эффектов аллелей 2b одинаково в обоих сайтах и ​​может отражать тот факт, что эта линия получена из популяции, отобранной для снижения активности спаривания самцов.Однако родительские штаммы 2b и Ore не различаются генетически по пригодности (Wayne et ​​al. 2001), поэтому маловероятно, что наблюдаемые здесь эффекты связаны с общим эффектом аллелей 2b на снижение общего фитнес.

Рисунок 2.—

Результаты составного интервального картирования, показывающие положения QTL, влияющие на плодовитость в каждом возрасте. Пороговое значение значимости для каждого возраста указано горизонтальными линиями. Положения информативных маркеров обозначены треугольниками на осях x .Линии над пиками указывают интервалы поддержки 2-LOD для местоположения QTL.

Неожиданно мы не обнаружили QTL, который влиял бы на плодовитость в 4-недельном возрасте, несмотря на тот факт, что ANOVA показал более высокую степень генетически обусловленных вариаций плодовитости в позднем возрасте, чем для плодовитости в раннем возрасте. Это говорит о том, что генетическая изменчивость плодовитости между линиями в более старшем возрасте обусловлена ​​аллелями с небольшими эффектами, специфичными для позднего возраста. Наше наблюдение об отсутствии генетической корреляции плодовитости между молодым и пожилым возрастом, таким образом, объясняется уменьшением эффектов QTL, влияющих на плодовитость в раннем возрасте.

Влияние эпистаза среди маркерных локусов на плодовитость:

Ни один из парных тестов на эпистаз среди QTL с основными эффектами на плодовитость не был значимым. В глобальном тесте парных взаимодействий между локусами в раннем возрасте в общей сложности 97 маркеров показали значительные эпистатические эффекты на плодовитость ( P <0,05). Из них 83 взаимодействия имели -значения P между 0,01 и ≤0,05, 13 имели -значения P между 0,001 и <0,01, и только одно взаимодействие имело значение P <0.001. В сравнимом тесте с использованием плодовитости в позднем возрасте 98 маркеров показали значительные эпистатические эффекты на плодовитость ( P <0,05). Из них 92 взаимодействия имели значения P между 0,01 и ≤0,05, а 6 имели значений P между 0,001 и <0,01. Учитывая 3240 возможных парных взаимодействий, количество обнаруженных нами значимых взаимодействий находится в пределах количества взаимодействий, ожидаемых только случайно (ожидаемое: 162 P ≤ 0,05, 32.4 P <0,01 и 3,2 P <0,001).

ОБСУЖДЕНИЕ

Возрастные эффекты QTL:

Наши результаты показывают, что относительное влияние генов, регулирующих возрастной график репродукции, изменяется с возрастом. Эта интерпретация подтверждается высокой степенью вариабельности между линиями во влиянии возраста на плодовитость и отсутствием генетической корреляции между плодовитостью раннего и позднего возраста в RIL. Объединение результатов QTL с результатами анализа генетических компонентов вариабельности приводит к интерпретации, что вариабельность плодовитости в более молодом возрасте была определена, по крайней мере частично, несколькими генами умеренного эффекта, но плодовитость в пожилом возрасте определялась гораздо большим количеством локусов. меньшего эффекта.Хотя неясно, сколько фактических генов в регионах QTL вносят вклад в вариацию плодовитости в раннем возрасте, ясно, что их относительное влияние на плодовитость значительно уменьшается с возрастом.

Гены с возрастными эффектами на другие компоненты приспособленности были задействованы во многих других исследованиях D. melanogaster (Kosuda 1985; Engstrom et ​​al. 1989; Hughes and Charlesworth 1994; Hughes 1995; Charlesworth and Hughes 1996; Промислоу и др. 1996; Татарский и др. 1996; Pletcher et ​​al. 1998, 1999; Mack et ​​al. 2000; Ямпольский и др. 2000; Куртсингер и Хазаэли 2002; Hughes et ​​al. 2002; Snoke and Promislow 2003), и несколько исследований начали картировать QTL, лежащий в основе этих возрастных эффектов, на показатели смертности (Curtsinger, Khazaeli, 2002; Nuzhdin, и др., , 2005) и уровень метаболизма (Khazaeli et ​​al., , 2005). . Наши данные о возрастных эффектах QTL аналогичны результатам, полученным Khazaeli et ​​al. (2005). В их исследовании на скорость метаболизма на 16-й и 29-й дни после закрытия и продолжительность жизни, по-видимому, влияет один и тот же QTL, но эти QTL не влияют на скорость метаболизма в самом молодом и старшем возрастах, изученных в их исследовании. Результаты Нуждина и др. . (2005) также согласуются с нашими в том, что ни один QTL, идентифицированный в их исследовании, не оказал значительного влияния на уровень смертности во всех изученных возрастах. Еще более интригующим было то, что их результаты показали, что в двух QTL аллельные эффекты на уровень смертности отрицательно коррелировали для разных возрастов, причем один и тот же аллель имел положительный или отрицательный эффект на смертность, в зависимости от возраста.

Учитывая временный характер эффектов QTL на стареющие фенотипы, важной целью будущих исследований будет определение факторов, которые вызывают возрастные генетические эффекты. Одна из возможностей состоит в том, что возрастные мутационные эффекты являются результатом взаимодействий между генотипом и средой. Согласно этому сценарию, генетическое влияние на фенотип зависит от внутренних физиологических условий; Возрастные изменения физиологии организма модулируют эффекты этих локусов, так что они оказывают заметный фенотипический эффект только в определенном диапазоне условий.Кроме того, возрастные изменения в экспрессии генов могут вызывать возрастные эффекты. Многочисленные исследования продемонстрировали возрастные изменения в экспрессии генов (Rogina et ​​al. 1998; Jin et ​​al. 2001; Weindruch et ​​al. 2001; Pletcher et ​​al. 2002; Seroude et ​​al. ). 2002; McCarroll et ​​al. 2004; Kim et ​​al. 2005), и возможно, что возраст, в котором проявляются заметные эффекты аллельной изменчивости, совпадает с возрастом пика экспрессии этих локусов.В том же духе появляется все больше доказательств того, что возрастные изменения в структуре хроматина, который непосредственно регулирует экспрессию генов, являются механизмом регуляции старения (Chang and Min 2002; Rogina et ​​al. 2002; Tissenbaum and Guarente 2002; Issa 2003; Jaenisch and Bird 2003). Возможно, что генетические вариации ферментов, контролирующих возрастные изменения ремоделирования хроматина, вызывают возрастные эффекты определенных локусов на старение.

Действие гена:

Мы нашли мало убедительных доказательств влияния эпистаза на плодовитость у наших RIL в любом возрасте.По общему признанию, метод, используемый для корректировки количества ожидаемых ложных срабатываний, является консервативным и поэтому не исключает потенциального значения эпистаза для плодовитости в нашей популяции картографии. Более сложный статистический подход, который обладает большей мощностью для выявления эпистаза, мог бы быть более полезным в этом отношении (Kao et ​​al. 1999), но такие методы требуют гораздо больших размеров выборки, чем мы использовали в этом исследовании. Если наша интерпретация эпистаза верна — что между локусами очень мало эпистатических взаимодействий, которые влияют на плодовитость, то это усиливает нашу интерпретацию результатов QTL.Это связано с тем, что используемый метод составного интервального картирования дает предвзятые оценки положения и маргинальных эффектов QTL, учитывая любую величину эпистаза и связи между эпистатическим QTL (Kao and Zeng 2002).

Отсутствие эпистатических взаимодействий, влияющих на плодовитость, резко контрастирует с предыдущими работами по этим линиям, которые обнаружили обширный эпистаз среди QTL, влияющий на продолжительность жизни девственной жизни (Leips and Mackay 2000; Mackay et ​​al. 2005). Интересно, что при измерении этих линий на предмет продолжительности жизни супружеской пары оказалось, что эпистатически взаимодействовала только одна пара маркеров.Таким образом, оказалось, что различия в статусе спаривания влияют на степень влияния эпистаза на продолжительность жизни. Необходима дополнительная работа, чтобы оценить, в какой степени эпистаз зависит от условий окружающей среды / физиологического состояния и влияют ли эпистатические взаимодействия в большей или меньшей степени на разные признаки.

Значение для эволюционных теорий старения:

Во многих исследованиях генетической основы старения использовались зависящие от возраста компоненты дисперсии для проверки предсказаний теорий старения MA и AP.В этих исследованиях обычно используются схемы разведения, позволяющие оценить аддитивные и доминирующие генетические компоненты изменчивости признака с возрастом, которые затем могут быть оценены в свете прогнозов каждой теории. Хотя увеличение аддитивного компонента вариации ( V _A ) с возрастом можно ожидать от любой модели старения (Charlesworth and Hughes 1996), уникальное предсказание теории МА состоит в том, что генетический компонент вариации среди гомозиготных линий будет увеличиваться с возрастом.Используя эту метрику, результаты нашего исследования подтверждают, что МА производят вариации между линиями репродуктивного старения. В пределах возрастного диапазона, охваченного этим экспериментом (от 1 до 4 недель), наши результаты согласуются с большинством исследований возрастных генетических эффектов на ряд признаков, включая плодовитость (Engstrom et ​​al. 1989; Tatar et ​​al. 1996), возрастная смертность (Hughes and Charlesworth 1994; Charlesworth and Hughes 1996; Promislow et ​​al. 1996; Tatar et ​​al. 1996; Hughes et ​​al. 2002; Сноук и Промислоу, 2003), а также аспекты успеха спаривания самцов (Косуда, 1985; Хьюз, 1995; Чарльзуорт и Хьюз, 1996; Хьюз, и др., , 2002, Сноук, Промислоу, 2003). Отсутствие значительной генетической корреляции между плодовитостью в раннем и позднем возрасте добавляет дополнительную поддержку теории МА, поскольку эта модель предполагает, что влияние аллелей на приспособленность в раннем возрасте не коррелирует с влиянием аллелей на приспособленность в более позднем возрасте (Partridge and Barton 1993). ).В рамках модели AP мы ожидаем увидеть отрицательную генетическую корреляцию между плодовитостью в раннем и позднем возрасте. На основе этих сводных статистических данных мы можем сделать вывод, что МА способствует изменчивости возрастной плодовитости в нашей популяции, составленной на картах.

Чтобы изучить доказательства, подтверждающие теорию AP, мы сравнили результаты этого исследования с нашим более ранним исследованием, отображающим QTL, влияющим на продолжительность жизни спарившихся самцов и самок в одной и той же популяции RIL (Leips and Mackay 2002). Более ранний эксперимент отличался от нынешнего тем, что измерения продолжительности жизни были выполнены на потомках от скрещивания каждого RIL и инбредных родительских штаммов, Ore и 2b .Таким образом, аллельные эффекты QTL на продолжительность жизни были оценены в различных генетических фонах. Однако был только один случай, когда было показано, что QTL продолжительности жизни эпистатически взаимодействует в этом более раннем исследовании, и ни один из двух задействованных QTL не был идентифицирован как QTL плодовитости. Следовательно, сравнение аддитивных аллельных эффектов плодовитости QTL на продолжительность жизни с использованием этих двух исследований уместно для поиска доказательств, подтверждающих теорию AP. В то время как антагонистические отношения, предполагаемые AP, предположительно могут существовать между любым количеством черт, которые влияют на приспособленность в раннем возрасте и отрицательно коррелируют с долголетием (Leroi et ​​al. 2005), одним из наиболее часто наблюдаемых компромиссов, подтверждающих теорию AP, является компромисс между плодовитостью в раннем возрасте и продолжительностью жизни (Rose and Charlesworth 1981; Rose 1991; Marden et ​​al. 2003; Leroi et ​​al. al. 2005). Применение этой теории к нашим исследованиям картирования QTL предсказало бы отрицательную корреляцию между плодовитостью в раннем возрасте и продолжительностью жизни среди RIL. На уровне QTL мы ожидаем, что QTL, влияющий на продолжительность жизни и плодовитость в раннем возрасте, должен колокализоваться и что аллельные эффекты в этих локусах должны иметь противоположные эффекты на эти два признака.Чтобы исследовать эти возможности, мы сначала вычислили корреляцию между средней продолжительностью жизни самцов и самок из нашего более раннего исследования с плодовитостью в раннем и позднем возрасте. Как и было предсказано AP, мы обнаружили значительную отрицательную корреляцию ( r = −0,43, P < 0,0001), но, что интересно, эта корреляция была между ранней плодовитостью самок и продолжительностью жизни самцов из RIL × Ore Пересекать. На уровне QTL оба QTL плодовитости в раннем возрасте совместно локализуются с QTL, влияя на продолжительность жизни, и аллели в этих локусах действительно имеют антагонистические эффекты.Как ни странно и в соответствии с корреляционным анализом, описанным выше, именно продолжительность жизни мужчин , а не женщин, проявляет антагонистические аллельные эффекты с женской плодовитостью в раннем возрасте. В QTL на второй хромосоме аллель Ore увеличивает плодовитость на 0,78 яиц / день по сравнению с аллелем 2b , но сокращает продолжительность жизни самцов на 4 дня. Аллельные эффекты на QTL на третьей хромосоме аналогичны таковым на QTL на второй; Аллель Ore увеличивает плодовитость в раннем возрасте на 0.74 яйца в день, но сокращает продолжительность жизни самцов на 5 дней. Таким образом, оказывается, что аллельные эффекты этих QTL могут проявлять половой антагонизм с аллелями, оказывающими благоприятное влияние на один пол, но пагубное влияние на другой. Сексуальный антагонизм в исследованиях QTL не является чем-то необычным (Nuzhdin et ​​al. 1997; Leips and Mackay 2000; Vieira et ​​al. 2000; Wayne et ​​al. 2001), хотя он и не универсален (Curtsinger and Khazaeli 2002). Другое возможное объяснение заключается в том, что мужское долголетие генетически коррелирует с мужской плодовитостью (которая не измерялась) и, таким образом, указывает на положительную корреляцию между мужской и женской физической подготовкой.Здесь следует отметить, что аллельные эффекты в этих QTL потенциально представляют собой комбинированные эффекты многих генов в области QTL. Следовательно, фактические гены, которые вносят вклад в вариацию плодовитости, могут находиться в том же регионе, но отличаться от генов, влияющих на продолжительность жизни самцов. Только путем определения фактических локусов, лежащих в основе вариации этих признаков, можно решить эту проблему. Кроме того, взаимодействие генотипа с окружающей средой может влиять на знак и величину аллельных эффектов QTL (Leips and Mackay 2000; Vieira et ​​al. 2000), и вполне может быть, что при различных условиях окружающей среды компромисс между плодовитостью и продолжительностью жизни самок будет очевиден. Марден и др. . (2003) обнаружили именно такую ​​ситуацию при изучении комбинированного влияния мутации Indy на продолжительность жизни и плодовитость. Компромисс между этими характеристиками был очевиден только тогда, когда мух выращивали на диете с ограничением калорий. Подтверждение степени, в которой определенные аллели способствуют компромиссу между признаками, потребует, чтобы мы не только идентифицировали локусы, которые влияют на эти признаки, но также наблюдали аллельные эффекты на все признаки, затронутые в ряде экологически значимых сред.

От QTL к гену:

Идентификация QTL с возрастными эффектами на жизненные черты представляет собой первый из многих шагов к пониманию сложности генетической основы изменчивости этих признаков. Идентификация фактических генов, которые вносят вклад в вариацию плодовитости, выявленную в этом исследовании, потребует мелкомасштабного картирования областей QTL с использованием скрещиваний с дефицитными штаммами и тестов комплементации с генами-кандидатами в уточненных областях QTL ( e.г. , Пасюкова и др. 2000). После того, как кандидаты определены, тестирование влияния естественной сегрегации вариаций на плодовитость может быть выполнено с помощью картографических исследований ассоциаций (, например, , De Luca et ​​al. 2003). Области QTL, идентифицированные в этом исследовании, содержат много генов-кандидатов, которые участвуют в некоторых аспектах репродукции / оогенеза и могут вносить вклад в вариации в этом исследовании. Эти гены включают недочеренных , rho-6 , кабачков , kekkon-1 , vasa , cactus и kelch на второй хромосоме и rho-493 9049im, maelstrom , бикоид , браконьерский и кальмар на третьей хромосоме.Поскольку существуют сотни генов в каждой из этих областей QTL, большая часть неизвестных функций, определение фактических локусов, вносящих вклад в вариацию плодовитости, потребует дополнительных усилий по картированию.

Одним из ограничений этого исследования, которое действительно является ограничением исследований QTL в целом, является то, что в наших линиях представлен только ограниченный образец генетического разнообразия. Кроме того, использованная популяция для картирования была получена из двух инбредных лабораторных штаммов, а не изолятов из естественной популяции.Таким образом, общность наших результатов должна быть проверена путем повторения этого исследования с независимыми линиями, идеально построенными из естественной популяции. Тот факт, что родительские штаммы не различались по плодовитости, но мы все еще могли картировать QTL в полученном из них RIL, не является необычным (, например, , Leips and Mackay 2000; Vieira et ​​al. 2000). Эти результаты предполагают, что QTL с положительными и отрицательными эффектами на плодовитость, которые были зафиксированы для каждого родительского штамма, выявлялись, когда они появлялись в различных комбинациях в RIL.

Если предположить, что мы сможем использовать быстро развивающиеся технологические инструменты для идентификации и характеристики генетической архитектуры жизненных черт на молекулярно-генетическом уровне, многие вопросы останутся после того, как мы получим локусы. Например, учитывая генетические вариации в возрастном проявлении признака, является ли вариация результатом действия другого подмножества генов, воздействующих на признак в разном возрасте, или вариация возникает из-за различий во влиянии определенных аллелей в одном и том же возрасте. гены с возрастом? Модулируют ли физиологические изменения с возрастом аллельные эффекты на признаки (аналогично взаимодействиям между генотипом и средой)? И если да, то каковы соответствующие физиологические изменения, которые изменяют эти аллельные эффекты? Такие вопросы представляют собой некоторые из многих проблем, которые остаются в понимании генетической основы изменчивости жизненного цикла.

Благодарности

Мы благодарим Стефани Роллманн за вдумчивое обсуждение многих аспектов проекта и Кимберли Хьюз, Ташауну Феликс и двух анонимных рецензентов за их конструктивные комментарии к рукописи. Эта работа была поддержана грантом Национального научного фонда DEB-0349856 и грантом Национального института здравоохранения США (NIH) GM18818-03, предоставленным J.L., и грантом NIH GM45344 для T.F.C.M.

• Получено 19 июля 2005 г.
• Принято 19 октября 2005 г.

• Авторские права © 2006 Американского генетического общества

Ссылки

1. ↵

   Айгаки Т. и С. Охба, 1984 Индивидуальный анализ возрастных изменений репродуктивной активности и продолжительности жизни Drosophila virilis. Exp. Геронтол. 19 : 13–23.

2. ↵

   Ayyadevara, S., R. Ayyadevara, A. Vertino, A. Galecki, J. J. Thaden et ​​al. , 2003 Генетические локусы, модулирующие приспособленность и продолжительность жизни у Caenorhabditis elegans : картирование интервалов категориальных признаков у рекомбинантно-инбредных червей CL2a × Bergerac-BO.Генетика 163 : 557–570.

3. ↵

   Бартон, Н. Х. и П. Д. Кейтли, 2002 Понимание количественной генетической изменчивости. Nat. Преподобный Жене. 3 : 11–21.

4. ↵

   Бартон, Н. Х., и М. Турелли, 1989 Эволюционная количественная генетика: как мало мы знаем? Анну. Преподобный Жене. 23 : 337–370.

5. ↵

   Broekmans, F. J., M. J. Faddy, G. Scheffer и E. R. te Velde, 2004 Количество антральных фолликулов связано с возрастом естественной потери фертильности и возрастом наступления менопаузы.Менопауза 11 : 607–614.

6. ↵

   Chang, K. T., and K. T. Min, 2002 Регулирование продолжительности жизни с помощью гистондеацетилазы. Aging Res. Ред. 1 : 313–326.

7. ↵

   Charlesworth, B., 1994 Эволюция популяций с возрастной структурой. Cambridge University Press, Кембридж, Великобритания.

8. ↵

   Charlesworth, B., and K. A. Hughes, 1996 Возрастная инбридинговая депрессия и компоненты генетической изменчивости в связи с эволюцией старения.Proc. Natl. Акад. Sci. USA 93 : 6140–6145.

9. ↵

   Черчилль Г. А. и Р. У. Дёрге, 1994 Эмпирические пороговые значения для количественного картирования признаков. Генетика 138 : 963–971.

10. ↵

    Colosimo, P. F., K. E. Hosemann, S. Balabhadra, G. Villarreal, Jr., M. Dickson et ​​al. , 2005 Широко распространенная параллельная эволюция колюшек путем многократной фиксации аллелей эктодисплазина. Science 307 : 1928–1933.

11. ↵

    Curtsinger, J. W., and A. A. Khazaeli, 2002 Продолжительность жизни, QTL, возрастная специфичность и плейотропия у Drosophila. Мех. Aging Dev. 123 : 81–93.

12. ↵

    Де Лука, М., Н. В. Рошина, Г. Л. Гейгер-Торнсберри, Р. Ф. Лайман, Е. Г. Пасюкова, и др. , 2003 Допа декарбоксилаза (Ddc) влияет на изменение продолжительности жизни дрозофилы. Nat. Genet. 34 : 429–433.

13. ↵

    Doerge, R.W., and G.A. Churchill, 1996 Перестановочные тесты для нескольких локусов, влияющих на количественный характер. Генетика 142 : 285–294.

14. ↵

    Дрневич, Дж. М., М. М. Риди, Э. А. Руеди, С. Родригес-Зас и К. А. Хьюз, 2004 г. Количественная эволюционная геномика: дифференциальная экспрессия генов и репродуктивный успех самцов у Drosophila melanogaster. Proc. Биол. Sci. 271 : 2267–2273.

15. ↵

    Engstrom, G., L.-E. Лильедаль, М.Расмусон и Т. Бьорклунд, 1989 Выражение генетических и экологических изменений во время старения. Теор. Прил. Genet. 77 : 119–122.

16. ↵

    Фанара, Дж. Дж., К. О. Робинсон, С. М. Роллманн, Р. Р. Анхольт и Т. Ф. Маккей, 2002 г. Vanaso — ген-кандидат количественного признака обонятельного поведения дрозофилы. Генетика 162 : 1321–1328.

17. ↵

    Федорка, К. М., М. Зук и Т. А. Муссо, 2004 Подавление иммунитета и стоимость воспроизводства наземного сверчка, Allonemobius socius.Evolution 58 : 2478–2485.

18. ↵

    Fiumera, A. C., B. L. Dumont и A. G. Clark, 2005 Конкурентоспособность сперматозоидов у Drosophila melanogaster связана с вариациями в мужских репродуктивных белках. Генетика 169 : 243–257.

19. ↵

    Фокс, К. В., М. Л. Буш, Д. А. Рофф и В. Г. Валлин, 2004 г. Эволюционная генетика продолжительности жизни и показателей смертности в двух популяциях жука-семени, Callosobruchus maculatus.Наследственность 92 : 170–181.

20. ↵

    Фрай, Дж. Д., С. В. Нуждин, Е. Г. Пасюкова и Т. Ф. Маккей, 1998 QTL-картирование взаимодействия генотип-среда для приспособленности у Drosophila melanogaster. Genet. Res. 71 : 133–141.

21. ↵

    Гассер, М., М. Кайзер, Д. Берриган и С. С. Стернс, 2000 История жизни коррелятов эволюции при высокой и низкой смертности взрослых. Эволюция 54 : 1260–1272.

22. ↵

    Гейгер-Торнсберри, Г.L., and T. F. Mackay, 2004 Локусы количественных признаков, влияющие на естественную изменчивость долголетия дрозофилы. Мех. Aging Dev. 125 : 179–189.

23. ↵

    Gurganus, M. C., S. V. Nuzhdin, J. W. Leips и T. F. Mackay, 1999 Картирование с высоким разрешением локусов количественных признаков для количества стерноплевральных щетинок у Drosophila melanogaster. Генетика 152 : 1585–1604.

24. ↵

    Густафссон, Л., Д. Нордлинг, М.С.Андерссон, Б. С. Шелдон и А. Кварнстрем, 1994 Инфекционные болезни, репродуктивное усилие и стоимость воспроизводства у птиц. Филос. Пер. R. Soc. Лондон. B Biol. Sci. 346 : 323–331.

25. ↵

    Halaschek-Wiener, J., J. S. Khattra, S. McKay, A. Pouzyrev, J. M. Stott et ​​al. , 2005 Анализ долгоживущих мутантов daf-2 C. elegans с использованием серийного анализа экспрессии генов. Genome Res. 15 : 603–615.

26. ↵

    Harbison, S.Т., А. Х. Ямамото, Дж. Дж. Фанара, К. К. Норга и Т. Ф. Маккей, 2004 Локусы количественных признаков, влияющие на устойчивость к голоданию у Drosophila melanogaster. Генетика 166 : 1807–1823.

27. ↵

    Хард, Дж. Дж., У. Э. Брэдшоу и К. М. Хольцапфель, 1993 Генетическая основа фотопериодизма и его эволюционное расхождение среди популяций кувшинного комара, Wyeomyia smithii. Am. Nat. 142 : 457–473.

28. ↵

    Харшман, Л.G., and A.A. Hoffmann, 2000 Лабораторные селекционные эксперименты с использованием дрозофилы: что они на самом деле говорят нам? Trends Ecol. Evol. 15 : 32–36.

29. ↵

    Houle, D., 1992 Сравнение эволюционируемости и изменчивости количественных признаков. Генетика 130 : 195–204.

30. ↵

    Houle, D., K. A. Hughes, D. K. Hoffmaster, J. Ihara, S. Assimacopoulos et ​​al. , 1994 Влияние спонтанной мутации на количественные признаки.I. Вариации и ковариации жизненных черт. Генетика 138 : 773–785.

31. ↵

    Hsin, H., and C. Kenyon, 1999 Сигналы репродуктивной системы регулируют продолжительность жизни C. elegans. Nature 399 : 362–366.

32. ↵

    Hughes, K. A., 1995 Эволюционная генетика мужских признаков жизненного цикла у Drosophila melanogaster. Evolution 49 : 521–537.

33. ↵

    Хьюз, К.А. и Б. Чарльзуорт, 1994 Генетический анализ старения у дрозофилы. Nature 367 : 64–66.

34. ↵

    Хьюз К. А., Рейнольдс Р. М., 2004 Эволюционные и механистические теории старения. Анну. Преподобный Энтомол. 50 : 421–445.

35. ↵

    Хьюз, К. А., Дж. А. Алипаз, Дж. М. Дрневич и Р. М. Рейнольдс, 2002 г. Проверка эволюционных теорий старения. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 99 : 14286–14291.

36. ↵

    Исса, Дж.П., 2003 Возрастные эпигенетические изменения и иммунная система. Clin. Иммунол. 109 : 103–108.

37. ↵

    Джексон, А. У., А. Т. Галецки, Д. Т. Берк и Р. А. Миллер, 2003 Генетические полиморфизмы в генах мышей, регулирующих возрастные и устойчивые к возрасту субпопуляции Т-клеток. Genes Immun. 4 : 30–39.

38. ↵

    Jaenisch, R., and A. Bird, 2003 Эпигенетическая регуляция экспрессии генов: как геном объединяет внутренние и внешние сигналы.Nat. Genet. 33 (Дополнение): 245–254.

39. ↵

    Джин В., Р. М. Райли, Р. Д. Вольфингер, К. П. Уайт, Г. Пассадор-Гургель и др. , 2001 Вклад пола, генотипа и возраста в вариабельность транскрипции у Drosophila melanogaster. Nat. Genet. 29 : 389–395.

40. ↵

    Жувентин П. и Ф. С. Добсон, 2002 г. Почему разводят животных раз в два года? Случай с альбатросами. Proc. R. Soc. Лондон. B Biol. Sci. 269 ​​: 1955–1961.

41. ↵

    Кеберлейн, М., К. Т. Киркланд, С. Филдс и Б. К. Кеннеди, 2005 Гены, определяющие продолжительность репликативной жизни дрожжей на долгоживущем генетическом фоне. Мех. Aging Dev. 126 : 491–504.

42. ↵

    Као, К. Х. и З. Б. Зенг, 2002 Моделирование эпистаза локусов количественных признаков с использованием модели Кокерхема. Генетика 160 : 1243–1261.

43. ↵

    Као, К. Х., З. Б. Зенг и Р. Д. Тисдейл, 1999 Множественное интервальное картирование локусов количественных признаков.Генетика 152 : 1203–1216.

44. ↵

    Кеньон, К., Дж. Чанг, Э. Генш, А. Руднер и Р. Табтианг, 1993 г. Мутант C. elegans, который живет вдвое дольше, чем дикий тип. Nature 366 : 461–464.

45. ↵

    Khazaeli, A. A., W. Van Voorhies и J. W. Curtsinger, 2005 Долголетие и метаболизм у Drosophila melanogaster : генетические корреляции между продолжительностью жизни и возрастной скоростью метаболизма в популяциях, искусственно отобранных для долгой жизни.Генетика 169 : 231–242.

46. ↵

    Ким, С. Н., Дж. Х. Ри, Ю. Х. Сонг, Д. Ю. Парк, М. Хван, и др. , 2005 Возрастные изменения экспрессии генов в голове дрозофилы. Neurobiol. Старение 26 : 1083–1091.

47. ↵

    Knight, C.G., R. B. Azevedo и A. M. Leroi, 2001 Тестирование плейотропии жизненного цикла у Caenorhabditis elegans. Evolution 55 : 1795–1804.

48. ↵

    Косуда, К., 1985 Влияние старения на брачную активность самцов Drosophila melanogaster. Behav. Genet. 15 : 297–303.

49. ↵

    Круук, Л. Э., Т. Х. Клаттон-Брок, Дж. Слейт, Дж. М. Пембертон, С. Brotherstone и др. , 2000 Наследственность приспособленности в популяции диких млекопитающих. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 97 : 698–703.

50. ↵

    Лейпс, Дж. И Т. Ф. Маккей, 2000 Локусы количественных признаков для продолжительности жизни у Drosophila melanogaster : взаимодействие с генетическим фоном и плотностью личинок.Генетика 155 : 1773–1788.

51. ↵

    Лейпс, Дж. И Т. Ф. Маккей, 2002 Сложная генетическая архитектура продолжительности жизни дрозофилы. Exp. Aging Res. 28 : 361–390.

52. ↵

    Лейпс, Дж., Дж. Трэвис и Ф. Х. Родд, 2000 Генетическое влияние на динамику экспериментальной популяции наименьшего киллифа. Ecol. Monogr. 70 : 289–309.

53. ↵

    Леруа, А. М., А. Бартке, Г. Де Бенедиктис, К.Франчески, А. Гартнер и др. , 2005 Какие существуют доказательства существования отдельных генов с антагонистическими плейотропными эффектами? Мех. Aging Dev. 126 : 421–429.

54. ↵

    Lin, J. Z., 2000 Взаимосвязь между локусами системы спаривания и характеристиками, связанными с приспособленностью, у Mimulus (Scrophulariaceae): тест на вредоносную плейотропию QTL с большим эффектом. Геном 43 : 628–633.

55. ↵

    Линь Ю.J., L. Seroude и S. Benzer, 1998 г. Увеличенная продолжительность жизни и стрессоустойчивость у мутантных Drosophila methuselah. Наука 282 : 943–946.

56. ↵

    Линдсли, Д. Л., и Г. Г. Зимм, 1992 Геном Drosophila melanogaster. Academic Press, Сан-Диего.

57. ↵

    Литтел Р. К., У. У. Строуп и Р. Дж. Фройнд, 2002 SAS для линейных моделей. Институт SAS, Кэри, Северная Каролина.

58. ↵

    Лонг, А.D., S. L. Mullaney, L. A. Reid, J. D. Fry, C.H. Langley et ​​al. , 1995 Картирование с высоким разрешением генетических факторов, влияющих на количество брюшной щетины у Drosophila melanogaster. Генетика 139 : 1273–1291.

59. ↵

    Линч М. и Б. Уолш, 1998 Генетика и анализ количественных признаков. Sinauer Associates, Сандерленд, Массачусетс.

60. ↵

    Мак, П. Д., В. К. Лестер и Д. Э. Промислоу, 2000 Возрастные эффекты новых мутаций у Drosophila melanogaster.II. Плодовитость и способность к спариванию самцов. Genetica 110 : 31–41.

61. ↵

    Маккей Т. Ф., 2001 Генетическая архитектура количественных признаков. Анну. Преподобный Жене. 35 : 303–339.

62. ↵

    Mackay, TFC, Н.В. Рошина, JW Leips и EG Pasyukova, 2005 Сложная генетическая архитектура долголетия дрозофил, стр. 181–216 в Справочник по биологии старения , под редакцией EJ Masoro и SN Austad .Эльзевир, Оксфорд.

63. ↵

    Марден, Дж. Х., Б. Рогина, К. Л. Монтут и С. Л. Хельфанд, 2003 г. Условный компромисс между старением и функционированием организма долгоживущих мутантных мух Indy. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 100 : 3369–3373.

64. ↵

    McCarroll, S. A., C. T. Murphy, S. Zou, S. D. Pletcher, C. S. Chin et ​​al. , 2004 Сравнение паттернов геномной экспрессии у разных видов позволяет определить общий транскрипционный профиль при старении.Nat. Genet. 36 : 197–204.

65. ↵

    Медавар П. Б., 1952 Нерешенная проблема биологии. Х. К. Льюис, Лондон.

66. ↵

    Moehring, A. J., and T. F. Mackay, 2004 Количественная генетическая основа брачного поведения самцов у Drosophila melanogaster. Генетика 167 : 1249–1263.

67. ↵

    Муссо Т.А. и Д.А. Рофф, 1987 г. Естественный отбор и наследуемость компонентов приспособленности.Наследственность 59 (Pt. 2): 181–197.

68. ↵

    Nguyen, T. T., N. Klueva, V. Chamareck, A. Aarti, G. Magpantay et ​​al. , 2004 Картирование насыщения областей QTL и идентификация предполагаемых генов-кандидатов на устойчивость к засухе у риса. Мол. Genet. Геномика 272 : 35–46.

69. ↵

    Николс, С. М., Б. Д. Бавистер, К. А. Бреннер, П. Дж. Дидье, Р. М. Харрисон, и др. , 2005 Старение яичников у макаки резус (Macaca mulatta).Гм. Репродукция. 20 : 79–83.

70. ↵

    Новосельцев В. Н., Аркинг Р., Кэри Дж. Р., Новосельцева Ю. А., Яшин А. И., 2004 Как выглядит индивидуальная закономерность плодовитости у дрозофилы и средиземноморских мух. Аня. NY Acad. Sci. 1019 : 577–580.

71. ↵

    Nunney, L., 1996 Ответ на отбор для быстрого развития личинок у Drosophila melanogaster и его влияние на вес взрослых особей: пример компромисса в пригодности.Evolution 50 : 1193–1204.

72. ↵

    Нуждин С.В., Пасюкова Е.Г., Дильда К.Л., З-Б. Зенг и Т. Ф. Маккей, 1997 Локусы специфичных для пола количественных признаков, влияющих на продолжительность жизни у Drosophila melanogaster. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 94 : 9734–9739.

73. ↵

    Нуждин, С. В., А. Хазаэли и Дж. Куртсингер, 2005 Анализ выживаемости локусов количественных признаков продолжительности жизни в Drosophila melanogaster. Генетика 170 : 719–731.

74. ↵

    Оксанен, Т. А., Э. Коскела и Т. Маппес, 2002 Гормональные манипуляции с числом потомства: материнские усилия и репродуктивные издержки. Evolution Int. J. Org. Эволюция 56 : 1530–1537.

75. ↵

    Оттингер, М. А., М. Абдельнаби, К. Ли, К. Чен, Н. Томпсон и др. , 2004 Японский перепел: модель для изучения репродуктивного старения гипоталамической системы. Exp. Геронтол. 39 : 1679–1693.

76. ↵

    Палссон, А.и G. Gibson, 2004 Ассоциация между нуклеотидной изменчивостью Egfr и формой крыла у Drosophila melanogaster. Генетика 167 : 1187–1198.

77. ↵

    Партридж, Л. и Н. Х. Бартон, 1993 Оптимальность, мутации и эволюция старения. Nature 362 : 305–311.

78. ↵

    Партридж, Л., К. Фаулер, С. Тревитт и У. Шарп, 1986 Исследование влияния самцов на выживаемость и скорость яйценоскости самок Drosophila melanogaster. J. Insect Physiol. 32 : 925–929.

79. ↵

    Пасюкова Е.Г., Нуждин С.В., 1993 Неустойчивость Doc и copia в изогенном подвое Drosophila melanogaster. Мол. Genet Genet. 240 : 302–306.

80. ↵

    Пасюкова, Э. Г., К. Виейра, Т. Ф. Маккей, 2000 Картирование дефицита локусов количественных признаков, влияющих на продолжительность жизни, у Drosophila melanogaster. Генетика 156 : 1129–1146.

81. ↵

    Пасюкова, Е.Г., Н. В. Рошина и Т. Ф. Маккей, 2004 г. Шаттл: ген-кандидат количественного признака продолжительности жизни дрозофилы. Ячейка старения 3 : 297–307.

82. ↵

    Перипато, А. К., Р. А. Де Брито, С. Р. Матиоли, Л. С. Плетчер, Т. Т. Вон, и др. , 2004 Эпистаз, влияющий на размер помета у мышей. J. Evol. Биол. 17 : 593–602.

83. ↵

    Picard, F., M. Kurtev, N. Chung, A. Topark-Ngarm, T. Senawong et ​​al., 2004 Sirt1 способствует мобилизации жира в белых адипоцитах, подавляя PPAR-гамма. Nature 429 : 771–776.

84. ↵

    Pletcher, S. D., D. Houle и J. W. Curtsinger, 1998 Возрастные свойства спонтанных мутаций, влияющих на смертность у Drosophila melanogaster. Генетика 148 : 287–303.

85. ↵

    Плетчер, С. Д., Д. Хоул и Дж. У. Куртсингер, 1999 Эволюция возрастных коэффициентов смертности у Drosophila melanogaster : генетическая дивергенция среди невыбранных линий.Генетика 153 : 813–823.

86. ↵

    Pletcher, S. D., S. J. Macdonald, R. Marguerie, U. Certa, S. C. Stearns et ​​al. , 2002 Полногеномные профили транскриптов у стареющих и ограниченных калориями Drosophila melanogaster. Curr. Биол. 12 : 712–723.

87. ↵

    Промислоу, Д. Э., М. Татар, А. А. Хазаэли и Дж. У. Куртсингер, 1996 Возрастные паттерны генетической изменчивости у Drosophila melanogaster. И.Смертность. Генетика 143 : 839–848.

88. ↵

    Раузер, К. Л., Л. Д. Мюллер и М. Р. Роуз, 2003 г. Старение, плодородие и бессмертие. Exp. Геронтол. 38 : 27–33.

89. ↵

    Ricklefs, R.E., A. Scheuerlein и A. Cohen, 2003 Возрастные закономерности фертильности у содержащихся в неволе популяций птиц и млекопитающих. Exp. Геронтол. 38 : 741–745.

90. ↵

    Робертсон, А., 1959 Выборочная дисперсия коэффициента генетической корреляции.Биометрия 15 : 469–485.

91. ↵

    Робертсон, Ф. У., 1957 Исследования в области количественного наследования. XI. Генетическая и экологическая корреляция между размером тела и продуктивностью яиц у Drosophila melanogaster. J. Genet. 55 : 428–443.

92. ↵

    Rogina, B., and S. L. Helfand, 2004 Sir2 обеспечивает долголетие у мухи посредством пути, связанного с ограничением калорийности. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 101 : 15998–16003.

93. ↵

    Rogina, B., J. W. Vaupel, L. Partridge и S. L. Helfand, 1998 Регуляция экспрессии генов сохраняется у стареющих Drosophila melanogaster. Curr. Биол. 8 : 475–478.

94. ↵

    Рогина, Б., С. Л. Хельфанд и С. Франкель, 2002 Регулирование долголетия с помощью деацетилазы Rpd3 дрозофилы и ограничение калорийности. Science 298: 1745.

95. ↵

    Ронг, Ю.С., С.В. Титен, Х. Б. Се, М.М. Голич, М. Бастиани, и др. , 2002 Целевой мутагенез путем гомологичной рекомбинации у D. melanogaster. Genes Dev. 16 : 1568–1581.

96. ↵

    Rose, M. R., 1984 Лабораторная эволюция отложенного старения у Drosophila melanogaster. Evolution 38 : 1004–1010.

97. ↵

    Роуз М. Р., 1991 Эволюционная биология старения. Oxford University Press, Нью-Йорк.

98. ↵

    Роуз, М.R., and B. Charlesworth, 1981 Генетика истории жизни Drosophila melanogaster. II. Эксперименты поискового отбора. Генетика 97 : 187–196.

99. ↵

    Seroude, L., T. Brummel, P. Kapahi and S. Benzer, 2002 Пространственно-временной анализ экспрессии генов во время старения у Drosophila melanogaster. Ячейка старения 1 : 47–56.

100. ↵

     Service, P. M., 2000 Генетическая структура женского анамнеза D.melanogaster: сравнение популяций. Genet. Res. 75 : 153–166.

101. ↵

     Шоу, Р. Г., Г. А. Платенкамп, Ф. Х. Шоу и Р. Х. Подольский, 1995 Количественная генетика реакции на конкурентов у Nemophila menziesii : полевой эксперимент. Генетика 139 : 397–406.

102. ↵

     Shook, D. R., and T. E. Johnson, 1999 Локусы количественных признаков, влияющие на выживаемость и связанные с фертильностью черты у Caenorhabditis elegans , демонстрируют взаимодействия генотипа с окружающей средой, плейотропию и эпистаз.Генетика 153 : 1233–1243.

103. ↵

     Skoracka, A., and L. Kuczynski, 2004 Демография ржавого клеща зерновых Abacarus hystrix (Acari: Eriophyoidea) на траве кряквы. Exp. Прил. Акарол. 32 : 231–242.

104. ↵

     Slate, J., P. M. Visscher, S. MacGregor, D. Stevens, M. L. Tate et ​​al. , 2002 г. Сканирование генома на предмет локусов количественных признаков в дикой популяции благородного оленя ( Cervus elaphus ). Генетика 162 : 1863–1873.

105. ↵

     Сноук М.С. и Д. Е. Промислоу, 2003 г. Количественные генетические тесты недавней теории старения: возрастная смертность и мужская фертильность у Drosophila melanogaster. Наследственность 91 : 546–556.

106. ↵

     Sommer, S. и P. B. Pearman, 2003 Количественный генетический анализ особенностей жизненного цикла личинок в двух альпийских популяциях Rana temporaria. Genetica 118 : 1–10.

107. ↵

     Стернс, С.C., 1992 Эволюция историй жизни. Oxford University Press, Оксфорд.

108. ↵

     Steinmetz, L. M., H. Sinha, D. R. Richards, J. I. Spiegelman, P. J. Oefner et ​​al. , 2002 Рассмотрение архитектуры локуса количественных признаков у дрожжей. Природа 416 : 326–330.

109. ↵

     Сан, Дж., Д. Фолк, Т. Дж. Брэдли и Дж. Тауэр, 2002 Индуцированная сверхэкспрессия митохондриальной Mn-супероксиддисмутазы увеличивает продолжительность жизни взрослых особей Drosophila melanogaster. Генетика 161 : 661–672.

110. ↵

     Sun, S., C. T. Ting and C.-I Wu, 2004 Нормальная функция гена видообразования Odysseus и его гибридный эффект стерильности. Наука 305 : 81–83.

111. ↵

     Тантави, А.О., и Ф.А. Рака, 1964 г. Исследования природных популяций дрозофилы. IV. Генетические вариации и корреляции между четырьмя признаками у D. melanogaster и D. simulans. Генетика 50 : 1349–1355.

112. ↵

     Татар, М. и Д. Э. Промислоу, 1997 г. Затраты на репродуктивную функцию самок. Эволюция 51 : 1323–1326.

113. ↵

     Татар, М., Д. Э. Промислоу, А. А. Хазаэли и Дж. У. Куртсингер, 1996 Возрастные паттерны генетической изменчивости у Drosophila melanogaster. II. Плодовитость и ее генетическая ковариация с возрастной смертностью. Генетика 143 : 849–858.

114. ↵

     Татарский, М., А. Копельман, Д. Эпштейн, М. П. Ту, К. М. Инь и др. , 2001 Мутантный гомолог рецептора инсулина дрозофилы, который увеличивает продолжительность жизни и нарушает нейроэндокринную функцию. Наука 292 : 107–110.

115. ↵

     Тиссенбаум, Х.А., и Л. Гуаренте, 2002 Модельные организмы как руководство по старению млекопитающих. Dev. Ячейка 2 : 9–19.

116. ↵

     Tu, M. P., D. Epstein and M. Tatar, 2002 Демография медленного старения у самцов и самок дрозофил, мутантных по гомологу субстрата инсулинового рецептора chico.Ячейка старения 1 : 75–80.

117. ↵

     Турелли М. и Н. Х. Бартон, 2004 Полигенная изменчивость, поддерживаемая балансирующим отбором: плейотропия, полозависимые аллельные эффекты и взаимодействия G × E . Генетика 166 : 1053–1079.

118. ↵

     Ungerer, M. C., and L. H. Rieseberg, 2003 Генетическая архитектура реакции отбора у Arabidopsis thaliana. Evolution Int. J. Org. Эволюция 57 : 2531–2539.

119. ↵

     Валенсуэла, Р. К., С. Н. Форбс, П. Кейм и П. М. Сервис, 2004 Локусы количественных признаков, влияющие на продолжительность жизни в реплицированных популяциях Drosophila melanogaster. II. Ответ на выбор. Генетика 168 : 313–324.

120. ↵

     Верхувен, К. Дж., Т. К. Ванхала, А. Биэр, Э. Нево и Дж. М. ван Дамм, 2004 Генетическая основа адаптивной дифференциации популяции: количественный анализ локуса признаков приспособленности в двух популяциях дикого ячменя из контрастирующих среды обитания.Evolution Int. J. Org. Evolution 58 : 270–283.

121. ↵

     Vieira, C., E. G. Pasyukova, Z. B. Zeng, J. B. Hackett, R. F. Lyman et ​​al. , 2000 Взаимодействие генотипа и окружающей среды для локусов количественных признаков, влияющих на продолжительность жизни у Drosophila melanogaster. Генетика 154 : 213–227.

122. ↵

     Уэйн, М. Л., и Л. М. Макинтайр, 2002 г. Сочетание картирования и систематизации: подход к идентификации генов-кандидатов.Proc. Natl. Акад. Sci. USA 99 : 14903–14906.

123. ↵

     Wayne, M. L., J. B. Hackett, C. L. Dilda, S. V. Nuzhdin, E. G. Pasyukova et ​​al. , 2001 Количественное картирование локусов признаков, связанных с приспособленностью, у Drosophila melanogaster. Genet. Res. 77 : 107–116.

124. ↵

     Weindruch, R., T. Kayo, C.K. Lee и T.A. Prolla, 2001 Микроматричный профили экспрессии генов при старении и ее изменение путем ограничения калорийности у мышей.J. Nutr. 131 : 918S – 923S.

125. ↵

     Weinig, C., L.A. Dorn, N.C. Kane, Z.M German, S. S. Halldorsdottir et ​​al. , 2003 Гетерогенный отбор по конкретным локусам в естественной среде у Arabidopsis thaliana. Генетика 165 : 321–329.

126. ↵

     Уильямс, Г. К., 1957 Плейотропия, естественный отбор и эволюция старения. Эволюция 11 : 398–411.

127. ↵

     Виндиг, Дж.J., R. F. Veerkamp и S. Nylin, 2004 Количественная генетическая изменчивость в островной популяции крапчатой ​​древесной бабочки (Pararge aegeria). Наследственность 93 : 450–454.

128. ↵

     Ямпольский, Л., Л. Э. Пирс и Д. Э. Промислоу, 2000 Возрастные эффекты новых мутаций у Drosophila melanogaster. I. Смертность. Genetica 110 : 11–29.

129. ↵

     Zeng, Z-B., 1994 Прецизионное картирование локусов количественных признаков. Генетика 136 : 1457–1468.

130. ↵

     Чжун Д., А. Пай и Г. Ян, 2005 Дорогостоящая устойчивость к паразитизму: данные одновременного количественного картирования локусов признаков устойчивости и приспособленности у Tribolium castaneum. Генетика 169 : 2127–2135.

131. ↵

     Zwaan, B.J., R. Bijlsma и R. F. Hoekstra, 1995 Искусственный отбор на время развития у Drosophila melanogaster в отношении старения: прямые и коррелированные реакции.Эволюция 49 : 635–648.

Перейти к основному содержанию Поиск

Поиск

• Где угодно

Быстрый поиск где угодно

Поиск JCSMSearch

Расширенный поиск Авторизоваться Пропустить основную навигацию Закрыть меню ящика Открыть меню ящика Меню

• На главную
• Проблемы
  • Текущий
  • Архив
  • Принятые статьи
  • RSS-канал
6 Стандарты 6EM Практические стандарты 938 : Жители / стипендиаты
• COVID-19
• 15-летний юбилей

Отправить

• Преимущества для авторов
• Правила подачи заявок

Информация о CM

SM 9036 9036 Редакционный совет J4

Перепечатки и разрешения

Рецензенты

Рекламодатели

Политики журнала

Подписаться

• Проблемы

  Проблемы

  • Текущий
  • Архив
  • Принятые статьи
  • Новостная лента

• Коллекции

  Коллекции

  • Стандарты практики
  • REM: резиденты / стипендиаты
  • COVID-19
  • 15-летний юбилей

• Отправить

  Отправить

  • Преимущества для авторов
  • Правила подачи документов

• Информация

  Информация

  • О компании JCSM
  • редакция журнала
  • Заработайте CME
  • Перепечатки и разрешения
  • Рецензенты
  • Рекламодатели
  • Политика журнала
  • Подписаться

• Подпишитесь на нас в Твиттер
• RSS

© 2021 Американская академия медицины сна Условия эксплуатации

Члены Американской академии медицины сна

Войти через аккаунт AASM

Американский альянс за здоровый сон участников

Войдите в систему через учетную запись AAHS

Необходимость в систематическом подходе

Раскрытие информации

A.Б.П. получил грантовую поддержку от Dialysis Clinic, Inc., Forest

Laboratories, Otsuka и Abbott Laboratories, а также гонорары консультантов

от AMAG и Amgen. K.E.C. получила грантовую поддержку от

Merck & Co., а ее супруг работает в Fresenius Medical

Care. H.J.M. является сотрудником Dialysis Clinic Incorporated. Он

получил грантовую поддержку и / или гонорары от Демарша

Visant a enrayer l’Emergence des последствия Nefastes de

l ‘Группа по устранению недостаточности (DEVENIR), Академия управляемого ухода

Care, Национальный фонд почек, кубист, Amgen и American

Regent.W.S.P. получил грантовую поддержку и / или гонорары от

Amgen, DaVita и Mitsubishi и гонорары консультантов от Daiichi

Sankyo. Р.С. является сотрудником Американского общества нефрологов.

М.С. входит в состав консультативных советов компаний Novartis и AMAG Pharma-

ceuticals и является консультантом компании Kaneka. R.M. получил грант

на поддержку и / или гонорары

от компаний Baxter Healthcare, DaVita,

Mitsubishi, Shire, Takeda и Vifor.

Ссылки

1.Соединенные Штаты Rena l Data Systems (USRDS): Годовой отчет за 2012 год

. Bethesda, MD, Национальные институты здравоохранения, Национальный институт диабета, пищеварительной системы и почек,

, 2012 г.

2. C hiu YW, Teitelbaum I., Misra M, de Leon EM, Adzize T, Mehrotra

R: Pill бремя, приверженность, гиперфосфатемия и качество жизни

у пациентов на поддерживающем диализе. Clin J Am Soc Nephrol

4: 1089–1096, 2009

3. Manley HJ, Garvin CG, Drayer DK, Reid GM, Bender WL,

Neufeld TK, Hebbar S, Muther RS: Патент для прописывания лекарств —

крачки у амбулаторных пациентов, находящихся на гемодиализе: сравнение

USRDS с крупным некоммерческим поставщиком услуг диализа.Nephrol Dial

Transplant 19: 1842–1848, 2004

4. C ardone KE, Manley HJ, Grabe DW, Meola S, Hoy CD, Bailie GR:

Количественная оценка изменений режима домашнего лечения и качества жизни пациентов

получение ночного домашнего гемодиализа. Hemo-

dial Int 15: 234–242, 2011

5. C ipolle RJ, Strand LM, Morley PC: Pharmaceutical Care Practice:

Пациент-ориентированный подход к управлению лекарствами

Services, 3-е изд., Нью-Йорк, Макгроу-Хилл, 2012

6. Кардон К.Е., Бахус С., Ассимон М.М., Пай А.Б., Мэнли Х.Дж.:

Проблемы, связанные с приемом лекарств при ХБП. Adv Chronic Kidney Dis

17: 404–412, 2010

7. Бликс Х.С., Виктиль К.К., Могер Т.А., Рейквам А: Использование препаратов риска для почек

у госпитализированных пациентов с нарушением функции почек — ан-

заниженная проблема? Nephrol Dial Transplant 21: 3164–3171,

2006

8. Manley HJ, Cannella CA: Использование недиализных (домашних) лекарств и их стоимость при диабетическом и недиабетическом гемодиализе

пациентов.Nephrol News Выпуск 19: 27–38, 2005

9. Рифкин Д.Е., Лоус М.Б., Рао М., Балакришнан В.С., Сарнак М.Дж., Уилс на

IB: поведение и приоритеты в отношении приверженности к лечению среди пожилых людей

взрослых с ХБП: полуструктурированный интервью исследование. Am J Kidney

Dis 56: 439–446, 2010

10. Manley HJ, Drayer DK, Muther RS: Проблема, связанная с лекарствами

Тип и частота появления у амбулаторных пациентов, находящихся на гемодиализе.

БМК Нефрол 4: 10, 2003

11.Pai AB, Boyd A, Depczynski J, Chavez IM, Khan N, Manley HJ:

Снижение уровня употребления наркотиков и госпитализаций среди пациентов без гемодиализа

, которым была оказана фармацевтическая помощь:

Двухлетнее рандомизированное контролируемое исследование . Фармакотерапия 29:

1433–1440, 2009

12. Manley HJ, Cannella CA, Bailie GR, St. Peter WL: Medicatio n-

Связанные с

проблемы у амбулаторных гемодиализных пациентов: объединенный анализ

. Am J Kidney Dis 46: 669–680, 2005

13.Manley HJ, Carroll CA: Клиническое и экономическое влияние

фармацевтической помощи пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности. Семин

Наберите 15: 45–49, 2002

14. Исетс Б.Дж., Шондельмейер С.В., Арц М.Б., Ленарц Л.А., Хитон А.Х.,

Вадд В.Б., Браун Л.М., Сиполле Р.Дж.: Клинические и экономические результаты —

из Услуги по управлению медикаментозной терапией: Мин-

без опыта. J Am Pharm Asso c (2003) 48: 203–211, 2008

15. Нельсон К.М., Талберт Р.Л.: Госпитализация в связи с наркотиками.Phar-

макотерапия 16: 701–707, 1996

16. Харчоваль Дж. Т.: Проблемы, связанные с лекарствами, в почечном отделении. Br J Renal

Med 2: 22–24, 1997

17. Possident e CJ, Bailie GR, Hood VL: Нарушения медикаментозной терапии у

пациентов на длительном диализе, которым требуется госпитализация. Am J

Health Syst Pharm 56: 1961–1964, 1999

18. Бейли Г.Р., Мейсон Н.А., Элвелл Р.Дж., Сай Ф.З .: Анализ использования лекарств

у пациентов на перитонеальном диализе в двух отделениях.Perit Dial Int 25:

287–290, 2005

19. Impicciatore P, Choonara I, Clarkson A, Provasi D, Pandol ni C,

Bonati M: Частота побочных реакций на лекарства в педиатрической практике /

амбулаторных пациентов : Систематический обзор и метаанализ проспективных исследований

. Br J Clin Pharmacol 52: 77–83, 2001

20. Ибрагим Н., Вонг И.К., Пейти С., Томлин С., Синха, доктор медицины, Яни Ю.: Наркотики —

Проблема, связанная с

у детей с хроническим заболеванием почек. Педиатр

Нефрол 28: 25–31, 2013

21.Так TY, Layton JB, Bozik K, Farrington E, Gipson PE, Gibson K,

Primack W, Conley W 3rd, Gipson DS, Ferris M: Cognitive

аптечные услуги в клинике детской нефрологии и гипертонии

. Ren Fail 33: 19–25, 2011

22. St. Peter WL: Повышение безопасности лекарств при хронических заболеваниях почек

пациентов, находящихся на диализе, путем согласования лекарств.

Adv Chronic Kidney Dis 17: 413–419, 2010

23. Онг SW, Фернандес OA, Cesta A, Bajcar JM: Связанные с наркотиками

Проблемы при поступлении в больницу: Связь с лекарствами —

передача образования.Ann Pharmacother 40: 408–413, 2006

24. Manley HJ, Drayer DK, McClaran M, Bender W., Muther RS:

Расхождения в записях о лекарствах в амбулаторной электронной медицинской карте

: частота, тип и потенциальное воздействие по уходу за больными по телефону

в центре гемодиализа. Фармакотерапия 23: 231–239, 2003

25. Tam VC, Knowles SR, Cornish PL, Fine N, Marchesano R, Etchells

EE: Частота, тип и клиническое значение истории лекарств —

временных ошибок при поступлении в больницу al: Систематический обзор.CMAJ

173: 510–515, 2005

26. Совместная комиссия: Выпуск 35: Использование Medi cation Reconcilia-

для предотвращения ошибок, 2013. Доступно по адресу: http: // www .jointc ommission.

org / assets / 1/18 / SEA_35.pdf. По состоянию на 30 апреля 2013 г.

27. Агентство медицинских исследований и качества: Medication Rec-

onciliation, 2013. Доступно по адресу: http://www.psnet.ahrq.gov/

primer.aspx? PrimerID51. По 30 апреля 2013 г.

28. Шниппер Дж. Л., Кирвин Дж. Л., Котуньо М.С., Уолстром С.А., Браун

Б.А., Тарвин Е., Качалия А., Хорнг М., Рой С.Л., Маккин С.К., Бейтс

DW: Роль фармацевта консультирование по профилактике побочных эффектов

случая после госпитализации.Arch Intern Med 166: 565–571, ​​

2006

29. Джек Б.В., Четти В.К., Энтони Д., Гринвальд Д.Л., Санчес Г.М.,

Джонсон А.Е., Форсайт С.Р., О’Доннелл Дж. К., Пааше-Орлоу М.К.,

Манассе К., Мартин С., Калпеппер Л.: Модернизированная больница

Программа выписки

для уменьшения повторной госпитализации: рандомизированное испытание

. Ann Intern Med 150: 178–187, 2009

30. Brady AM, Malone A.M, Fleming S: обзор литературы по

индивидуальных и системных факторах, которые способствуют ошибкам при приеме лекарств в медсестринской практике.J Nurs Manag 17: 679–697, 2009

31. Крипалани С., Руми К.Л., Далал А.К., Коутон С., Бусинджер А., Иден

СК, Шинтани А., Спонслер К.С., Харрис Л.Дж., Теобальд С., Хуанг Р.Л.,

Шурер Д., Хант С., Якобсон Т.А., Раск К.Дж., Ваккарино В., Ганди

Т.К., Бейтс Д.В., Уильямс М.В., Шниппер Д.Л.; PILL-CVD (Pharma-

cist Intervention for Low Literacy in Cardiovascular Disease)

Исследовательская группа: Влияние фармацевтического вмешательства на клинически

важных ошибок приема лекарств после выписки из больницы: рандомизированное испытание

.